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Disertación de Maestría
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2022.tde-12072022-151705
Documento
Autor
Nombre completo
Gustavo Felix Pimenta
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2022
Director
Tribunal
Tirapelli, Carlos Renato (Presidente)
Moraes, Camila de
Sanchez, Elen Rizzi
Título en portugués
Melatonina previne as alterações do estado redox vascular induzidas pela ciclofosfamida
Palabras clave en portugués
Ciclofosfamida
Estresse oxidativo
Melatonina
Vascular
Resumen en portugués
A ciclofosfamida é um fármaco antitumoral que induz toxicidade em diferentes órgãos e tecidos incluindo pulmão, coração, bexiga, rins, medula óssea, timo e baço. No entanto, há poucos estudos que descrevem o potencial efeito citotóxico da ciclofosfamida na vasculatura. A toxicidade da ciclofosfamida é considerada um fator limitante primário de seu uso na terapêutica do câncer. Por esse motivo o uso desse fármaco está comumente associado à terapia de citoproteção. Devido a sua ação antioxidante e baixa toxicidade, a melatonina tem sido utilizada em diversos estudos como ferramenta farmacológica. A melatonina desempenha efeito citoprotetor contra os efeitos tóxicos da ciclofosfamida em bexiga, rim e fígado. Nesse sentido, a hipótese do estudo foi a de que a ciclofosfamida promoveria alterações do estado redox vascular e que o tratamento com melatonina preveniria esses efeitos. Camundongos machos C57BL/6 adultos com idades entre 6 a 8 semanas foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos: controle, ciclofosfamida, melatonina e ciclofosfamida+melatonina. Os camundongos foram tratados por 4 dias com o hormônio (10 mg/kg/dia, i.p.) sendo que a última dose de melatonina foi administrada 1h antes da injeção de ciclofosfamida (300 mg/kg, i.p.). Os animais receberam dose única de ciclofosfamida e 24h após a injeção foram eutanasiados para isolamento do leito arterial mesentérico, tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue - PVAT), bexiga, córtex renal e plasma para análises bioquímicas. Houve redução do peso dos animais tratados com ciclofosfamida quando comparado aos demais grupos. No ensaio de quimioluminescência da lucigenina houve aumento na concentração de superóxido (O2.-) no leito arterial mesentérico, bexiga e córtex renal de animais tratados com ciclofosfamida. Essas respostas foram prevenidas pela melatonina. Foi detectado aumento na concentração de malondialdeído (MDA) na bexiga e córtex renal dos animais tratados com ciclofosfamida e a melatonina preveniu essa resposta. No entanto, não houve alteração nas concentrações de MDA no leito arterial mesentérico e plasma após tratamento com ciclofosfamida. Ocorreu redução nos níveis de nitrato/nitrito (NOx) no leito arterial mesentérico dos animais tratados com ciclofosfamida e a melatonina não preveniu esse efeito. Houve aumento na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) no leito arterial mesentérico dos animais tratados com ciclofosfamida e/ou melatonina em relação ao grupo controle. O tratamento com ciclofosfamida promoveu redução na concentração de peróxido de hidrogênio (H2O2) no leito arterial mesentérico e essa resposta foi prevenida pela melatonina. O tratamento com ciclofosfamida e/ou melatonina não alterou na atividade da catalase. O tratamento com ciclofosfamida não alterou as concentrações de glutationa reduzida (GSH) no leito arterial mesentérico. No entanto, a melatonina promoveu aumento da concentração de GSH nesse tecido. Os tratamentos com ciclofosfamida e melatonina promoveram redução da atividade da enzima glutationa peroxidase (GPx). Ocorreu aumento na concentração de TNF-α e IL-6 no leito arterial mesentérico e de IL-6 no PVAT após o tratamento com ciclofosfamida. A melatonina se mostrou eficaz em prevenir esse aumento. O tratamento com ciclofosfamida ou melatonina não alterou as concentrações de IL-1β e IL-10. A ciclofosfamida promoveu redução da atividade da mieloperoxidase (MPO) no leito arterial mesentérico e no PVAT, enquanto a redução na atividade da Nacetilglicosaminidase (NAG) ocorreu apenas no leito arterial mesentérico A melatonina preveniu parcialmente essas alterações. Concluímos que a vasculatura é alvo das ações citotóxicas da ciclofosfmida. O aumento do estresse oxidativo leva à modificação do balanço redox figurando como mecanismo central das alterações vasculares induzidas por esse agente antitumoral. Evidenciamos que a melatonina desempenhou efeito protetor em relação às ações vasculares da ciclofosfamida. A ação antioxidante da melatonina preveniu os aumentos da produção de ERO, lipoperoxidação e de citocinas pró-inflamatórias induzidos pela ciclofosfamida. As ações antioxidantes da melatonina foram evidenciadas em outros tecidos sugerindo que o hormônio atua como um agente citoprotetor de amplo espectro.
Título en inglés
Melatonin prevents cyclophosphamide-induced changes in vascular redox status
Palabras clave en inglés
Cyclophosphamide
Melatonin
Oxidative stress
Vascular
Resumen en inglés
Cyclophosphamide is an anticancer drug that induces toxicity in distinctive organs and tissues including lungs, heart, urinary bladder, kidneys, bone marrow, thymus, and spleen. However, there are few studies describing the potential cytotoxic effect of cyclophosphamide in the vasculature. Cyclophosphamide's toxicity is considered a primary limiting factor for its use in cancer therapy. For this reason, the use of this drug is commonly associated with cytoprotective therapy. Due to its antioxidant action and low toxicity, melatonin has been used in several studies as a pharmacological tool. Melatonin has a cytoprotective effect against the toxic effects of cyclophosphamide in the urinary bladder, kidney, and liver. We hypothesized that cyclophosphamide would promote changes in vascular redox status and that treatment with melatonin would prevent such effects. With this purpose, adult male C57BL/6 mice aged 6 to 8 weeks were randomly assigned in 4 groups: control, cyclophosphamide, melatonin, and cyclophosphamide+melatonin. The mice were treated for 4 days with the hormone (10 mg/kg/day, i.p.) and the last dose of melatonin was administered 1 h before the injection of cyclophosphamide (300 mg/kg, i.p.). The animals received a single dose of cyclophosphamide and 24 h after injection were killed. The mesenteric arterial bed, perivascular adipose tissue (PVAT), bladder, renal cortex, and plasma were collected for biochemical analysis. There was a decrease in weight of animals treated with cyclophosphamide. There was an increase in the generation of superoxide (O2.-) in the mesenteric arterial bed, urinary bladder and renal cortex of animals treated with cyclophosphamide. These responses were prevented by melatonin. An increase in malondialdehyde (MDA) concentration was detected in the urinary bladder and renal cortex of animals treated with cyclophosphamide and melatonin prevented this response. However, there was no change in MDA concentrations in the mesenteric arterial bed and plasma after treatment with cyclophosphamide. There was a reduction in nitrate/nitrite (NOx) levels in the mesenteric arterial bed of animals treated with cyclophosphamide and melatonin did not prevent this effect. There was an increase in the activity of superoxide dismutase (SOD) in the mesenteric arterial bed of animals treated with cyclophosphamide and/or melatonin when compared to control group. Treatment with cyclophosphamide promoted a reduction in the concentration of hydrogen peroxide (H2O2) in the mesenteric arterial bed and this response was prevented by melatonin. Treatment with cyclophosphamide and/or melatonin did not alter catalase activity. Cyclophosphamide treatment did not alter reduced glutathione (GSH) concentrations in the mesenteric arterial bed. However, melatonin promoted an increase in GSH concentration in this tissue. Both cyclophosphamide and melatonin promoted a reduction in glutathione peroxidase (GPx) activity. There was an increase in the concentration of TNF-α and IL-6 in the mesenteric arterial bed and of IL-6 in PVAT after treatment with cyclophosphamide. Melatonin prevented this response. Treatment with cyclophosphamide or melatonin did not change IL-1β and IL-10 concentrations. Cyclophosphamide promoted a reduction in myeloperoxidase (MPO) activity in the mesenteric arterial bed and in PVAT, while the reduction in N-acetylglucosaminidase (NAG) activity occurred only in the mesenteric arterial bed. Melatonin partially prevented these changes. We concluded that the vasculature is a target of the cytotoxic actions displayed by cyclophosphmide. The increase in oxidative stress leads to modification of the redox balance being pointed out as a central mechanism of vascular changes induced by this antitumor agent. We showed that melatonin had a protective effect in relation to the vascular actions of cyclophosphamide. The antioxidant action of melatonin prevented cyclophosphamide-induced increases in ROS production, lipoperoxidation and pro-inflammatory cytokines. The antioxidant actions of melatonin have been evidenced in other tissues, suggesting that the hormone acts as a broadspectrum cytoprotective agent.
 
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Fecha de Publicación
2022-08-04
 
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