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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2021.tde-11062021-080616
Document
Author
Full name
Adriana de Jesus de Souza
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2021
Supervisor
Committee
Gomes, Felipe Villela (President)
Oliveira, Cilene Lino de
Panissi, Christie Ramos Andrade Leite
Title in Portuguese
Efeitos comportamentais distintos induzidos por dois moduladores alostéricos positivos dos receptores GABAA contendo a subunidade α5: avaliação de diferenças sexuais
Keywords in Portuguese
Ansiedade
Balanço excitatório-inibitório
Depressão
Esquizofrenia
GABAA
GL-II-73
SH-053-2'F-R-CH3
Abstract in Portuguese
Várias evidências apontam para uma alteração no balanço excitatório-inibitório em diferentes transtornos psiquiátricos, incluindo a depressão, a ansiedade e a esquizofrenia. Essas alterações parecem ser decorrentes da perda funcional de interneurônios GABAérgicos expressando parvalbumina (PV) e, consequentemente, em uma disfunção no balanço excitatório-inibitório com uma atividade aumentada de neurônios glutamatérgicos piramidais. Sugere-se que drogas capazes de atenuar as alterações no balanço excitatório-inibitório possam ser eficazes no tratamento de transtornos psiquiátricos. Os moduladores alostéricos positivos dos receptores GABAA contendo a subunidade α5 (GABAA-α5) têm recebido cada vez mais atenção, uma vez que este receptor está presente nos neurônios glutamatérgicos piramidais, com distribuição relativamente alta e restrita no hipocampo, podendo modular a atividade potencialmente aumentada desses neurônios em condições caracterizadas por alterações no balanço excitatório-inibitório. A nossa hipótese é que o GL-II-73 e o SH-053-2'F-R-CH3, dois moduladores alostérico positivos dos receptores GABAA-α5, produzem efeitos comportamentais em testes preditivos para o efeito de psicofármacos. Assim, nós avaliamos as propriedades antipsicóticas, ansiolíticas, e antidepressivas do GL-II-73 e SH-053-2'F-R-CH3, bem como seus efeitos sobre a extinção do medo condicionado. Também foi avaliado se os efeitos dessas drogas envolvem diferenças sexuais. Para isso, camundongos C57 machos e fêmeas foram submetidos a testes comportamentais para avaliação das propriedades ansiolíticas como o labirinto em cruz elevado (LCE), antidepressivas como o teste do nado forçado (FST) e da supressão alimentar pela novidade (NSF), sobre a resposta emocional condicionada contextual e propriedades antipsicóticas avaliando o efeito desses compostos sobre o prejuízo no teste de inibição pelo pré-pulso (PPI) e na hiperlocomoção induzida pelo antagonista dos receptores NMDA MK-801. Também foi avaliado se esses compostos alteram a atividade locomotora e a coordenação motora (rotarod) e produzem efeitos reforçadores positivos (preferência condicionada ao lugar). Foi observado um aumento na exploração nos baços abertos no LCE (efeito tipo-ansiolítico), uma diminuição na latência para comer no NSF e uma diminuição do tempo de imobilidade no FST 30 minutos e 24 horas após administração (efeito tipo-antidepressivo) em machos e fêmeas tratados com GL-II-73. Além disso, houve uma atenuação no prejuízo no teste de PPI e na hiperlocomoção induzidos pelo MK-801 apenas em machos (efeito tipo-antipsicótico). No entanto, o GL-II-73 aumentou a atividade locomotora e induziu prejuízos no PPI em machos e retardou o processo de aprendizagem de extinção da memória aversiva em machos e fêmeas. Por outro lado, o SH-053-2'F-R-CH3, em machos, aumentou a exploração nos braços abertos no LCE (efeito tipo-ansiolítico) e facilitou a extinção da memória aversiva. Em fêmeas o SH-053-2'F-R-CH3 atenuou a hiperlocomoção e preveniu os prejuízos no PPI causados pelo MK-801 (efeito tipo-antipsicótico). Nenhum dos compostos produziu efeitos reforçadores positivos e alterações na coordenação motora. Nossos resultados sugerem que a modulação alostérica positiva de receptores GABAA-α5 pode representar uma nova abordagem terapêutica para transtornos psiquiátricos, incluindo efeitos do tipo antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóticos, embora diferenças sexuais possam existir.
Title in English
Distinct sex-dependent behavioral responses induced by two positive allosteric modulators of alpha 5 subunit-containing GABAA receptors
Keywords in English
Anxiety
Depression
Excitatory-inhibitory balance
GABAA receptors
GL-II-73
Schizophrenia
SH-053-2'F-R-CH3
Abstract in English
Dysregulation of the GABAergic neurotransmission in the brain, which may lead to an abnormal excitatory-inhibitory balance, has been long implicated in depression, anxiety, and schizophrenia. Alpha 5 subunit-containing GABAA receptors (α-GABAAR), expressed mainly in pyramidal neurons in the hippocampus, have been proposed as a potential target to treat these psychiatric disorders and, due to its selective expression, without inducing the typical side effects of benzodiazepines. Here, we evaluated the changes induced by GL-II-73 and SH-053-2'F-R-CH3, two positive allosteric modulators of α5-GABAAR in behavioral tests used to screen psychoactive drugs. The effects of acute GL-II-73 and SH-053-2'F-R-CH3 (1, 5, and 10 mg/kg) administration were tested in male and female C57BL6 mice exposed to the elevated plus-maze (EPM, "anxiety"), forced swim test (FST) and novelty-suppressed feeding (NSF, "depression"), MK-801-induced hyperlocomotion and prepulse inhibition (PPI) disruption ("schizophrenia"), conditioned fear, conditioned place-preference (CPP, "rewarding effects"), rotarod ("motor coordination") and open-field ("locomotor activity"). In males and females, GL-II-73 increased the exploration of the open arms of the EPM (an anxiolytic-like effect), decreased the immobility in the FST 30 min and 24 h after its administration (suggestive of a rapid and long-lasting antidepressant-like effect) and reduced the latency to bite the food pellet in the NSF. GL-II-73 also attenuated MK-801-induced hyperlocomotion and PPI deficits (an antipsychotic-like effect) in males but not females. However, GL-II-73 per se increased locomotor activity and impaired fear memory extinction in males and females and impaired PPI in males. On the other hand, SH-053-2'F-R-CH3 induced anxiolytic-like effects in the EPM and facilitated fear extinction in male without inducing changes in the FST, PPI, and locomotor activity. SH-053-2'F-R-CH3 also attenuated MK-801-induced hyperlocomotion and PPI deficits in females but not in males. Neither of these drugs induced rewarding effects and motor coordination impairment. These findings support continued preclinical research regarding the usefulness of GL-II-73 and SH-053-2'F-R-CH3 as antipsychotic, antidepressant and anxiolytic, in a sex-dependent manner.
 
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Publishing Date
2021-06-18
 
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