O Transtorno do Estresse Pós-traumático (TEPT) é considerado um trantorno psiquiátrico que, por meio de um conjunto de sintomas característicos, pode chegar a ser debilitante. Os sintomas envolvem medo associado a ambientes ou pessoas, reexperiência do trauma, hiperexcitação e sintomas negativos de humor. Na patologia estão presentes alterações em estruturas chaves relacionadas a formação da memória de medo condicionado ao contexto como a amígdala, hipocampo e córtex pré-frontal medial (CPFm), além de alterações no eixo HPA, neuroendócrinas, neuroimunes e em neurotransmissores. Atualmente, a terapia medicamentosa envolve drogas da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRR), porém não são tão efetivos devido a respostas individualizadas. Dessa forma, a descoberta de novos mecanismos fisiopatológicos pode auxiliar no emprego de outros fármacos para o tratamento. Dentre os quais, pode-se citar os fibratos e as tiazolidinedionas (TZD), utilizadas no tratamento de hipertrigliceridemia e do diabetes tipo 2, respectivamente. Das classes de fármacos citadas, o Fenofibrato, agonista de receptor PPARα, e a Pioglitazona (TZD), agonista receptor PPAR-γ, possuem importante papel na regulação da expressão gênica de proteínas associadas com neuroproteção e que estão de alguma forma relacionadas com processos de formação de memória. Mesmo com estudos empregando a modulação dos receptores PPAR em modelos de transtornos neuropsiquiátircos sendo escassos, vários trabalhos reportam efeitos benéficos ocasionados pela ativação desses receptores em modelos de transtornos neurodegenerativos e em certo grau na regulação do estresse e de processos cognitivos. Sendo assim, o presente trabalhou verificou o papel da administração intraperitoneal sub-crônica de um agonista PPARγ (Pioglitazona) e PPARα (Fenofibrato) na modulação da resposta de medo condicionado em animais que foram submetidos ao modelo de estressereestresse (SRS) que causa um prejuízo na extinção da memória de medo condicionado ao contexto, característica importante na fisiopatologia do TEPT. Primeiramente foi realizada a padronização do modelo consistindo na verificação do impacto do condicionamento aversivo com choques nas patas em diferentes intensidades (0,65 mA e 0,45 mA), e os resultados apontaram para uma resposta mais homogênea na intensidade de 0,65mA que foi utilizada durante todos os experimentos. Em seguida, foi verificado se o isolamento dos animais poderia interferir no perfil da resposta do medo condicionado ao contexto (MCC). Dessa forma, os animais que permaneceram isolados ou agrupados em suas moradias tiveram resposta de freezing igualmente menor quando comparado com os animais estressados. Com isso, iniciou-se os testes com a administração intraperitoneal sub-crônica de um agonista dos receptores PPARγ (Pioglitazona) nas doses de 0,1, 1 e 10 mg/kg em animais submetidos ao modelo de SRS que apresentaram prejuízo na extinção da memória de medo associado ao contexto. A dose de 10 mg/kg foi capaz de reverter esse prejuízo. Em seguida, foi testado o agonista de receptores PPARα (Fenofibrato) nas mesmas doses e não houve nenhum efeito comportamental benéfico aos animais estressados. O uso de antagonistas dos mesmos receptores (GW9662 e GW6457) na dose de 2 mg/kg não apresentaram efeito, confirmando que a ativação dos receptores é necessária para o efeito observado. Por fim, a administração de uma única dose poderia ser o suficiente no efeito benéfico, para isso, foi feita a administração da dose de 10 mg/kg de Pioglitazona em dois momentos: 24h após a extinção e 30 min. antes do dia do teste. Os resultados obtidos mostram que nenhuma das duas doses foi capaz de reverter os efeitos do estresse sobre a extinção memória aversiva. Dessa forma, os resultados acabam por demonstrar experimentalmente que a administração de Pioglitazona, fármaco agonista do receptor PPARγ, ao longo de 7 dias na dose de 10 mg/kg é capaz de reverter o efeito deletério do estresse, representado pela diminuição no percentual de freezing do animal a níveis semelhantes aos animais que não passaram por nenhum evento estressor.

Post Traumatic Stress Disorder is a psychiatric disorder that can incapacitate individuals through na assemblage of symptons. The main set of symptons involve intense fear associated with places or people, reexperience of the trauma, arousal and negative symptons associated wit humor. The pathology is carachterized by morphofunctional changes in key structures of the forebrain that are related with contextual fear memory like, amygdala complex, medial prefrontal cortex and hippocampus, moreover changes in HPA, neuroendocrine, neuroimune and within neurotrasmiters are also present. Nowadays, PTSD therapy involves psychoterapy associated with selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI) drugs class, nevertheless its effectiveness is limited since individual responses are observed. Therefore, new pharmacological threatments can be available by discovering physiopathologic mechanisms of neuropsychiatric diseases. In this context, Fibrates and Thiazolidinediones actually are only approved to use in hyperlipidemia and type 2 diabetes respectively. From these Pharmacological classes, Fenofibrate, PPARα agonist, and Pioglitazone, PPAR-γ agonists, are widely described to have a importante role on genic expression regulation of neuroprotection associated proteins that are related with memory processes. Even with many studies that employ the modulation of PPAR receptors in neuropsychiatric disorders models are scarce, several studies report beneficial effects resulting from the activation of these receptors in neurodegenerative disorder models and to some extent in the regulation of stress and cognitive processes. Therefore, the present study aimed to investigate the role of repeated intraperitoneal administration of a PPARγ agonist (Pioglitazone) and a PPARα agonist (Fenofibrate) in modulating the conditioned fear response in animals subjected to the stress-restress model (SRS), which impairs the extinction of contextual fear memory, an important characteristic in the pathophysiology of PTSD. To begin with it the standardization of the model was performed by assessing the impact of aversive conditioning with different intensities of foot shocks (0.65 mA and 0.45 mA), and the results indicated homogeneous behavior response at the intensity of 0.65 mA, which was used throughout all the experiments. Next, it was verified whether the isolation of animals could interfere with the profile of the contextual fear conditioning response (CFC). Thus, animals that remained isolated or grouped in their homecage showed equally lower freezing response compared to stressed animals. With this, the tests began with repeated intraperitoneal administration of a PPARγ receptor agonist (Pioglitazone) at doses of 0.1, 1, and 10 mg/kg in animals subjected to the SRS model, which exhibited impaired extinction of fear memory associated with the context. The dose of 10 mg/kg was able to reverse this impairment. Subsequently, it was hypothesized that administration of a single dose might be sufficient for the beneficial effect. For this purpose, the dose of 10 mg/kg of Pioglitazone was administered at two time points: 24 hours after extinction and 30 minutes before the test day. The results obtained showed that neither of the two doses was able to reverse the effects of stress on the impaired consolidation of the extinction. Besides, the PPARα receptor agonist (Fenofibrate) was tested at the same doses, and it did not demonstrate beneficial effect on the impaired fear response to stressed animals. The use of antagonists of the same receptors (GW9662 and GW6457) at a dose of 2 mg/kg did not show any effect, confirming that receptor activation is necessary for the observed effect. Therefore, the results experimentally demonstrate that the administration of Pioglitazone, a PPARγ receptor agonist, over a period of 7 days at a dose of 10 mg/kg, is capable of reversing the deleterious effect of stress, as represented by the decrease in the animal's freezing percentage to levels similar to those of animals that did not undergo any stressful event.