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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2020.tde-08042021-081746
Document
Author
Full name
Allan Carvalho Mendes
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2020
Supervisor
Committee
Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes (President)
Barreira, Maria Cristina Roque Antunes
Dias, Wagner Barbosa
Title in Portuguese
O-Glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) e eventos que contribuem para a formação da placa aterosclerótica
Keywords in Portuguese
Aterosclerose
Lisofosfatidilcolina
O-Glicosilação com N-acetil-glucosamina
Abstract in Portuguese
A aterosclerose é uma condição patológica crônica e inflamatória que afeta artérias de grande e médio calibre e representa um risco para desfechos clínicos como infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular encefálico (AVE). A modificação de proteínas por O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) afeta a função vascular, processos inflamatórios e estresse oxidativo, eventos que também estão alterados na aterosclerose. Logo, essa modificação pós-traducional de proteínas pode ter papel no desenvolvimento e progressão da aterosclerose. Foram usados camundongos machos C57BL/6J selvagens (WT) e deficientes para apolipoproteína E (ApoE-/-). Os camundongos ApoE-/- exibiram perfil dislipidêmico, formação de placas no arco aórtico e intenso estresse oxidativo local. Além disso, o nível de proteínas modificadas por O-GlcNAc estava aumentado em regiões de placa. Os camundongos ApoE-/- apresentaram aumento na concentração de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) na gordura epididimal e altas concentrações séricas de nitrito, parâmetros que foram inibidos por Thiamet G, droga que aumenta a taxa de proteínas modificadas por O-GlcNAc. Camundongos ApoE-/- apresentaram disfunção endotelial e lisofosfatidilcolina (LPC), um lipídio aterogênico, diminuiu a resposta vasodilatadora dependente de endotélio. No entanto, Thiamet G não afetou esses parâmetros de função vascular. Em células endoteliais, LPC reduziu a produção basal de óxido nítrico (NO) e aumentou a geração de espécies reativas do oxigênio (EROs). Nessas células, LPC também aumentou o nível de proteínas modificadas por O-GlcNAc, em resposta a Thiamet G, e diminuiu a fosforilação do resíduo de ativação (Serina 1177) da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). A redução de TNF-α e da dosagem sérica de nitrito promovida por Thiamet G sugere que a modificação por O-GlcNAc tem efeitos anti-inflamatórios. Mais estudos são necessários para avaliar os efeitos da modificação por O-GlcNAc em outros eventos da doença, como estresse oxidativo, infiltrado de macrófagos e proliferação de células de músculo liso.
Title in English
Glycosylation with O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) and events that contribute to atherosclerotic plaque formation
Keywords in English
Atherosclerosis
Glycosylation with O-linked β-N-acetylglucosamine
Lysophosphatidylcholine
Abstract in English
Atherosclerosis is a chronic and inflammatory pathological condition that affects large and medium-sized arteries and represents a risk for clinical outcomes such as myocardial infarction and stroke. Protein modification by Glycosylation with O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) affects vascular function, inflammatory processes and oxidative stress, events that are also altered in atherosclerosis. Therefore, this post-translational protein modification may have a role in atherosclerosis progression and development. Male C57BL/6J wild-type (WT) and apolipoprotein E deficient (ApoE-/-) mice were used. ApoE-/- mice exhibited a dyslipidemic profile, plaque formation in the aortic arch and intense local oxidative stress. In addition, the level of O-GlcNAc-modified proteins was increased in plaque regions. ApoE-/- mice showed increased tumor necrosis factor alpha (TNF-α) concentration in epididymal fat and high serum nitrite concentrations, parameters that were inhibited by Thiamet G, a drug that increases the rate of proteins modified by O-GlcNAc. ApoE-/- mice displayed endothelial dysfunction and lysophosphatidylcholine (LPC), an atherogenic lipid, decreased endothelium-dependent vasodilator responses. Thiamet G did not affect these vascular function parameters. In endothelial cells, LPC reduced the basal production of nitric oxide (NO) and increased reactive oxygen species (ROS). In these cells, LPC also intensified the level of proteins modified by O-GlcNAc, in response to Thiamet G, and decreased the phosphorylation of the activation residue (Serine 1177) of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Reduced TNF-α and serum nitrite levels induced by Thiamet G suggests that modification by O-GlcNAc generates anti-inflammatory effects. Further studies are needed to evaluate the effects of the modification by O-GlcNAc on other disease events such as oxidative stress, macrophages infiltration and smooth muscle cells proliferation.
 
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Publishing Date
2021-04-19
 
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