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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2021.tde-07022022-175652
Documento
Autor
Nome completo
Jeimison Duarte Santos
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2021
Orientador
Banca examinadora
Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes (Presidente)
Lara, Lucia Alves da Silva
Leiria, Luiz Osório Silveira
Santos, Roger Lyrio dos
Título em português
Avaliação da disfunção vascular induzida pela testosterona em modelo experimental de hormonização: participação de células Th17
Palavras-chave em português
Células T
Disfunção vascular
Testosterona
Th17
Transgênero
Resumo em português
Fatores sexuais masculinos exercem efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular, dentre outros mecanismos, por aumento de células Th17 e seus mecanismos efetores. Como efeito colateral, a hormonização com testosterona aumenta o risco cardiovascular em indivíduos transmasculinos. Neste trabalho, investigamos se a testosterona induz disfunção vascular por aumento de células Th17 circulantes, em modelo experimental de hormonização. Após protocolos preliminares para padronização do tratamento, camundongos fêmeas (C57/BL6) foram tratadas com cipionato de testosterona (48 mg/Kg/semana) por 8 semanas. Um grupo de fêmeas foi ovariectomizado para investigar se a gonadectomia (outro procedimento utilizado na transição de gênero) modifica os efeitos induzidos pela testosterona. Camundongos machos foram utilizados para comparações fenotípicas (CEUA-FMRP: 079/2019). O tratamento com testosterona aumentou os níveis circulantes do hormônio nas fêmeas a níveis observados nos machos. A testosterona aumentou a massa do músculo gastrocnêmico e o índice de massa corpórea dos animais, além de reduzir a gordura perigonadal, mimetizando achados clínicos. Em aortas isoladas, a testosterona reduziu a vasodilatação dependente do endotélio e intensificou o efeito anticontrátil do tecido adiposo perivascular (PVAT), com participação da óxido nítrico sintase induzível (iNOS). A longo prazo (24 semanas), o tratamento com testosterona aumentou a pressão arterial nas fêmeas. A ovariectomia não modificou os efeitos fenotípicos ou cardiovasculares induzidos pela testosterona. O tratamento com testosterona nas fêmeas aumentou o percentual de células Th17 circulantes e, no tecido vascular, aumentou a expressão gênica de RORγt e proteica da p-STAT3 (Y750), importantes marcadores para perfil Th17. A testosterona não alterou a vasodilatação em animais deficientes em células T e B [Rag1 knockout (-/-)]. Porém, a transferência de células T CD4+ para esses animais restaurou os efeitos vasculares deletérios induzidos pela testosterona. A testosterona também não modificou a função vascular de fêmeas deficientes para o receptor da IL-17 (IL-17Ra-/-), importante citocina liberada por células Th17. Apesar de o tratamento promover o aumento do percentual de células T γδ produtoras de IL-17 circulantes, estas células não contribuem para os efeitos cardiovasculares da testosterona, uma vez que a hormonização alterou a função vascular em fêmeas deficientes para células T γδ (TCRδ-/-). Não houve diferença na vasoconstrição entre os grupos experimentais. Em conjunto, nossos resultados sugerem que a disfunção vascular induzida pela testosterona é mediada por células Th17 em modelo experimental de hormonização. Esperamos, com esse enfoque, fornecer dados importantes para otimização do processo de hormonização em indivíduos transmasculinos.
Título em inglês
Vascular dysfunction induced by testosterone in a hormonization mice model: role of Th7 cells
Palavras-chave em inglês
T cells
testosterone
Th17
transgender
vascular dysfunction
Resumo em inglês
Male-related sexual factors have harmful effects on the cardiovascular system, partially by increasing Th17 cells and Th17-related effector mechanisms. Testosterone-induced hormonization increases cardiovascular risk in transmasculine people. In the present study, we investigated whether testosterone induces vascular dysfunction by increasing circulating Th17 levels in a hormonization mouse model. After preliminary studies, female mice (C57/BL6) were treated with testosterone (48 mg/Kg/week) for 8 weeks. A group of mice was ovariectomized to evaluate whether gonadectomy (another approach in the gender transition process) influences the hormonal treatment. Male mice were used for phenotypical comparisons (CEUA FMRP-USP 079/2019). Testosterone treatment increased the circulating levels of the hormone in females to concentrations similar to those in male mice. Testosterone also increased the gastrocnemius muscle mass and body mass index, and decreased perigonadal fat mass, mimicking clinical findings. In aortic rings, testosterone increased the anticontractile effect of perivascular adipose tissue (PVAT) via nitric oxide synthase inducible (iNOS)-dependent mechanisms and decreased endothelium-dependent vasodilation. After a long-term treatment (24 weeks) testosterone increased blood pressure in female mice. Ovariectomy did not affect phenotypical or cardiovascular effects elicited by testosterone. Testosterone increased Th17 (%) circulating cells, RORγt gene expression and p-STAT3 (Y750) protein expression in the vasculature. Testosterone did not promote vascular dysfunction in females lacking T and B cells [Rag1 knockout (-/-)]. However, adoptive transfer of T CD4+ cells restored the vascular deleterious effects induced by testosterone. Furthermore, testosterone did not affect vascular function in females lacking IL-17 receptor (IL-17Ra-/-). Although testosterone increased circulating IL-17+ γδ T cells (%), these cells do not contribute to testosterone effects since the hormonization altered vascular function in female mice lacking T γδ cells (TCRδ -/-). There was no difference in vasoconstriction responses between the groups. In summary, our results suggest that Th17 mediates vascular dysfunction induced by testosterone in a hormonization mouse model. These new findings may contribute to the optimization of hormonization process in transmasculine people.
 
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Data de Publicação
2022-02-18
 
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