Introdução: dentre os transtornos psiquiátricos, a esquizofrenia é considerada o mais incapacitante. Sabe-se que fatores de risco socioambientais, como o estresse, têm um papel importante no desenvolvimento da doença. Estudos indicam que a exposição ao estresse durante períodos críticos de desenvolvimento, como a adolescência, resulta em um estado hiperdopaminérgico indicado por um aumento da atividade do sistema dopaminérgico na área tegmental ventral (ATV) similar ao que é observado em pacientes com esquizofrenia e em modelos animais para o estudo desse transtorno. Assim como em modelos animais e como é sugerido ocorrer em pacientes com esquizofrenia, o estado hiperdopaminérgico induzido pelo estresse na adolescência foi associado a uma disfunção no balanço exicitatório-inibitorio (E/I) no hipocampo ventral (HV), com perda funcional de interneurônios GABAérgicos que expressam a proteína de ligação ao cálcio parvalbumina (PV) e consequente aumento na atividade de neurônios glutamatérgicos piramidais. Assim, fármacos que atuam através da modulação do balanço E/I podem ser estratégias farmacológicas interessantes no tratamento de disfunções associadas a alterações nesse balanço. O levetiracetam, um anticonvulsivante, apresenta mecanismos de ação capazes de modular o balanço E/I, como a modulação da proteína sináptica SV2A, regulando a liberação de neurotransmissores como o GABA e o glutamato, e de canais para potássio Kv3.1 que são importantes para a atividade dos interneurônios PV. Assim, hipotetizamos que o tratamento agudo com levetiracetam em animais adultos é capaz de atenuar os déficits no balanço E/I e, consequentemente, prejuízos comportamentais e eletrofisiológicos induzidos pelo estresse na adolescência. Objetivo: avaliar se o tratamento com levetiracetam na idade adulta é capaz de atenuar as alterações comportamentais e a hiperatividade dos neurônios piramidais no HV e de neurônios dopaminérgicos na ATV induzidas pelo estresse na adolescência. Métodos: ratos da linhagem Sprague-Dawley foram submetidos a um protocolo de estresse entre os dias pós-natal (DPN) 31 e 40, período correspondente a adolescência nos animais. Quando atingiram a idade adulta (DPN 65), os animais foram submetidos aos seguintes testes comportamentais: bloco 1 de experimentos - labirinto em cruz elevado (LCE), reconhecimento de objeto (RO) e reposta locomotora à anfetamina (RLA); bloco 2 de experimentos - claro-escuro (CE) e interação social (IS). Uma semana depois dos testes do bloco 2, os animais foram submetidos aos registros eletrofisiológicos in vivo de neurônios dopaminérgicos da ATV. Em um terceiro bloco de experimentos foi realizado o registro eletrofisiológico in vivo de neurônios piramidais e interneurônios no HV. Os animais receberam 10 mg/kg (i.p) de levetiracetam ou salina 30 minutos antes de cada teste comportamental e dos registros eletrofisiológicos. Resultados: o estresse durante adolescência diminuiu a exploração dos animais no LCE, causou um efeito tipo-ansiedade no teste de CE, diminuiu o tempo de interação no teste de IS e também resultou em prejuízos cognitivos no teste de RO. O tratamento com levetiracetam foi capaz de atenuar/reverter esses comportamentos, com exceção das alterações no LCE. O estresse durante a adolescência não alterou a RLA, mas, de maneira inesperada, observamos um aumento da RLA em animais estressados tratados com levetiracetam. Os registros eletrofisiológicos indicaram que o estresse durante a adolescência aumentou a frequência de disparo dos neurônios piramidais no HV, bem como o número de neurônios dopaminérgicos espontaneamente ativos na ATV. O tratamento com levetiracetam foi capaz de reverter a hiperatividade tanto dos neurônios piramidais como dos neurônios dopaminérgicos. Adicionalmente, houve uma diminuição, não estatisticamente significativa, na frequência de disparo de interneurônios no HV de animais submetidos ao estresse na adolescência tratados com salina quando comparados com o grupo naïve. Mas, a frequência de disparo de interneurônios no HV de animais submetidos ao estresse na adolescência tratados com levetiracetam foi significativamente maior comparada a dos animais estressados que receberam salina. Conclusão: Esses achados sugerem que o levetiracetam atenua alterações comportamentais e eletrofisiológicas relacionadas à esquizofrenia no animal adulto que foram induzidas pela exposição ao estresse durante a adolescência.

Introduction: among all psychiatric disorders, schizophrenia is considered the most disabling. It is known that socioenvironmental risk factors, such as stress, play a critical role in schizophrenia development. Studies indicate that the exposure to stress during critical periods of development, such as adolescence, results in a hyperdopaminergic state indicated by an increased activity of the dopaminergic system in the ventral tegmental area (VTA) similar to what is seen in schizophrenia patients and animal models for the study of this disorder. As in animal models and suggested to occur in patients with schizophrenia, the adolescent stress-induced hyperdopaminergic state was associated with a dysfunction in the excitatory-inhibitory (E/I) balance in the ventral hippocampus (VH), with functional loss of parvalbumin (PV)-containing interneurons GABAergic e increase in the activity of pyramidal glutamatergic neurons. Thus, drugs that act through the modulation of the E/I balance have emerged as interesting pharmacological tools for the treatment of disorders associated with E/I balance impairments. Levetiracetam, an anticonvulsant, seems to be capable of modulating the E/I balance through the modulation of the synaptic protein SV2A, regulating the release of neurotransmitters such as GABA and glutamate, and Kv3.1 potassium channels that are crucial for the activity of PV interneurons. Thus, we hypothesize that the acute treatment with levetiracetam in adult animals attenuates deficits in the E/I balance e, consequently, behavioral e electrophysiological changes induced by stress in adolescence. Aims: To assess whether treatment with levetiracetam in adulthood attenuates behavioral changes e hyperactivity of pyramidal neurons in VH e dopaminergic neurons in VTA induced by adolescent stress. Methods: Male Sprague-Dawley rats were submitted to a stress protocol between postnatal days (PND) 31 e 40, a period corresponding to adolescence. When they reached adulthood (PND 65), the animals were submitted to the following behavioral tests: experimental block 1 of experiments - elevated plus-maze (EPM), object recognition (NOR) and locomotor response to amphetamine (LRA); block 2 of experiments - light-dark test (LD) and social interaction (SI). One week later, the animals were submitted to in vivo electrophysiological recordings of VTA dopaminergic neurons. In a third block of experiments, the in vivo electrophysiological recording of pyramidal neurons e interneurons in the VH was performed. The animals received 10 mg/kg (i.p) of levetiracetam or saline 30 minutes before each behavioral test e electrophysiological recordings. Results: Stress during adolescence decreases exploration of animals in the EPM, caused an anxiety-like effect in the LD test, decreased interaction time in the SI test and also resulted in cognitive impairments in the NOR test. Acute treatment with levetiracetam attenuated/reversed all these behavioral deficits, except for the changes in the EPM. Stress during adolescence did not change LRA, but, unexpectedly, we observed an increased locomotor response to amphetamine in stressed animals treated with levetiracetam. Electrophysiological recordings indicated that stress during adolescence led to an increase in the firing rate of pyramidal neurons in the VH, as well as an increase in the number of spontaneously active dopaminergic neurons in the VTA. Levetiracetam treatment reversed the hyperactivity of both pyramidal and dopaminergic neurons. Furthermore, treatment with levetiracetam also increased the firing rate of GABAergic interneurons in the VH of stressed animals compared to saline-treated stressed animals. Conclusion: These findings suggest that levetiracetam attenuates behavioral and electrophysiological changes related to schizophrenia in the adult animal that were induced by exposure to stress during adolescence.