Alguns transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia, transtornos de ansiedade e depressão, podem se manifestar no final da adolescência e/ou início da idade adulta, momento em que o organismo se encontra altamente vulnerável a fatores socioambientais. O impacto desses fatores aparenta ser mais pronunciado durante períodos sensíveis do desenvolvimento, como a infância e adolescência, períodos estes nos quais os interneurônios GABAérgicos parvalbumina-positivos não estão em seu estado "maduro". O estresse nesses períodos pode causar a perda funcional de interneurônios PV no hipocampo ventral (vHip), o que vem sendo evidenciado nesses transtornos. Esse período de vulnerabilidade ocorre até o fechamento do período sensível de desenvolvimento, no qual um dos mecanismos propostos é o aparecimento de redes perineuronais (PNNs) ao redor dos interneurônios PV. Portanto, durante a adolescência, quando as PNNs não estão completamente formadas, o estresse poderia afetar os interneurônios PV. Se esta hipótese estiver correta, pode-se prever que a reabertura do período sensível na idade adulta recrie um fenótipo tipo-adolescente de suscetibilidade ao estresse. Dessa forma, o objetivo desse projeto foi avaliar se a degradação das PNNs no vHip de animais adultos, através da infusão da enzima condroitinase (ChABC), aumentaria o impacto do estresse nos interneurônios PV, reforçando a ideia de que eles são mais suscetíveis em períodos de maior plasticidade. Ratos Sprague-Dawley adolescentes (dias pós-natal 31-40) e adultos (dias pós-natal 61-70) foram expostos a uma combinação de estressores [choque nas patas por 10 dias e três sessões de estresse de restrição por 1 hora (dias 1, 2 e 10). Entre 3-4 semanas após o estresse, os animais foram submetidos a testes comportamentais para avaliar comportamentos relacionados a ansiedade (labirinto em cruz elevado e caixa claro-escuro), sociabilidade (teste de interação social), função cognitiva (teste de reconhecimento de objetos) e responsividade ao MK-801 (hiperlocomoção induzida por MK-801). A atividade eletrofisiológica in vivo dos neurônios dopaminérgicos na Área Tegmental Ventral (ATV) também foi registrada. Para degradar as PNNs, ratos adultos receberam infusão bilateral de Condroitinase ABC (ChABC) no vHip (PD56-58). Após uma semana de recuperação, foram submetidos ao mesmo protocolo de exposição ao estresse, testes comportamentais e eletrofisiológicos. Ao contrário da vida adulta, a exposição ao estresse na adolescência causou comportamentos tipo-ansiosos, prejuízos cognitivos e de sociabilidade, além de um estado hiperdopaminérgico na ATV, semelhante ao visto na esquizofrenia. A infusão de ChABC reduziu as células PNN+ e PV+/PNN+ no vHip. Animais que receberam ChABC intra-vHip e foram submetidos ao estresse na vida adulta apresentaram as mesmas alterações encontradas após o estresse na adolescência. Nossos resultados indicam que a degradação das PNNs no vHip em animais adultos recria um fenótipo tipo adolescente de suscetibilidade ao estresse. Compreender o papel das PNNs na proteção dos interneurônios PV contra o estresse pode ajudar no desenvolvimento de estratégias para melhorar a disfunção desses interneurônios e prevenir o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos.

The onset of some psychiatric disorders, such as schizophrenia, anxiety disorders, and depression, often occurs in late adolescence and/or early adulthood, a period of greater vulnerability to socioenvironmental factors. The impact of these factors seems to be more pronounced during sensitive developmental periods, such as childhood and adolescence, when parvalbumin-positive GABAergic interneurons have not reached their "mature" state. Stress during these periods can lead to the functional loss of PV interneurons in the ventral hippocampus (vHip), as evidenced in these disorders. This period of vulnerability of PV interneurons occurs until the end of the sensitive period of development, which is completed with the appearance of the perineuronal nets (PNNs) around these interneurons. Therefore, during adolescence, when the PNNs are not yet fully formed, stress can damage PV interneurons. If this hypothesis is correct, it could be predicted that reopening the sensitive period in adulthood may recreate an adolescent-like phenotype of susceptibility to stress. Thus, this project aimed to investigate whether the degradation of PNNs in the vHip of adult animals through the local infusion of the enzyme chondroitinase ABC would increase the impact of stress on PV interneurons, reinforcing the idea that they are more susceptible in periods of higher plasticity. Adolescent (postnatal day 31-40) and adult (postnatal day 61-70) male Sprague-Dawley rats were exposed to a combination of stressors (foot shocks for 10 days and three sessions of restraint stress for 1 hour on days 1, 2, and 10). Between 3-4 weeks after stress exposure, the animals underwent behavioral tests to assess anxiety-related behaviors (elevated plus maze and light-dark box), sociability (social interaction test), cognitive function (object recognition test), and MK-801 responsiveness (MK-801-induced hyperlocomotion). In vivo electrophysiological activity of dopaminergic neurons in the Ventral Tegmental Area (VTA) was also recorded. To degrade PNNs, adult rats received a bilateral infusion of Chondroitinase ABC (ChABC) in the vHip (PD56-58). After one week of recovery, they underwent the same protocol of stress exposure, behavioral tests, and electrophysiological recordings. In contrast to adulthood, adolescent stress induced anxiety-like behaviors, cognitive and sociability impairments, and a hyperdopaminergic state in the VTA, similar to what is observed in schizophrenia. ChABC infusion reduced the number of PNN+ cells and PV+/PNN+ cells in the vHip. Adult animals that received intra-vHip ChABC infusion and were exposed to stress exhibited the same long-lasting impairments found after adolescent stress exposure. Our findings suggest that the degradation of PNNs in the adult vHip recreates an adolescent-like phenotype of stress susceptibility. Understanding the role of PNNs in protecting PV interneurons against stress can help develop strategies to improve the dysfunction of these interneurons and prevent the development of psychiatric disorders.