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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2021.tde-04082021-124450
Document
Author
Full name
Carla Fiama de Azevedo Medeiros
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2021
Supervisor
Committee
Santos, Jose Eduardo Tanus dos (President)
Antunes, Edson
Jordao Junior, Alceu Afonso
Title in Portuguese
Avaliação do papel da xantina oxidoredutase gastroentérica no efeito hipotensor do nitrito de sódio
Keywords in Portuguese
Alopurinol
Nitrito
Nitrosotióis
Xantina oxidoredutase
Abstract in Portuguese
Os efeitos anti-hipertensivos do nitrito de sódio têm sido confirmados em vários estudos. Entretanto, os mecanismos bioquímicos responsáveis por esses efeitos benéficos ainda não estão completamente esclarecidos. Vias enzimáticas são apontadas como capazes de promover a redução do nitrito a NO. Por exemplo, durante situação de hipóxia e baixo pH a Xantina Oxidoredutase (XOR), converte nitrito a NO que pode e pode estar envolvida no efeito anti-hipertensivo exercido pelo nitrito. Diante disso, o objetivo do presente estudo é avaliar e comparar o efeito da administração de nitrito de sódio em diferentes porções do trato gastrointestinal, bem como investigar se esses efeitos seriam dependentes da distribuição da XOR nesses tecidos. Para isso, ratos wistar foram inicialmente pré-tratados com veículo ou alopurinol, e submetidos a um procedimento cirúrgico para avaliação da pressão arterial média e da participação da XOR. Hipertensão foi induzida pelaadministração de 60mg/kg do inibidor de NO sintases (L-NAME).Em seguida, foi realizada uma curva dose-resposta com as doses de 1, 5 e 15mg/kg de nitrito de sódio ou volume correspondente de veículo, para avaliar os efeitos do nitrito nas três porções do trato gastrointestinal (gástrica, entérica proximal e entérica distal). Ao final do protocolo, foram coletados os plasmas para análises bioquímicas. Os resultados obtidos nesse trabalho mostram que o nitrito de sódio, surpreendentemente, produziu efeito hipotensor muito mais pronunciado na via entérica proximal do que nas vias entérica distal e gástrica. Possivelmente, esse efeito hipotensor mais pronunciado, se deva aos níveis mais elevados de nitrito e S-nitrosotióis plasmáticos, em comparação aos outros grupos. O pré-tratamento com o alopurinol foi capaz de abolir o efeito hipotensor do nitrito na via gástrica, porém, na via entérica proximal e distal o alopurinol não foi capaz de reduzir significativamente o efeito do nitrito. Isto sugere que a XOR, embora esteja mais expressa no intestino delgado proximal, não seja relevante para desempenhar os efeitos do nitrito. Já os resultados após o pré-tratamento com o alopurinol, sugerem que a XOR seja fundamental para os efeitos do nitrito no estômago. Ao avaliar a atividade da XOR nos três tecidos, verificou-se que há uma atividade muito mais elevada dessa enzima na porção proximal do intestino delgado, seguida da porção distal, em comparação ao estômago; e que na presença do alopurinol essa atividade foi reduzida aproximadamente pela metade em todos os tecidos avaliados. Concluímos haver participação diferenciada entre os órgãos digestivos altos com relação aos efeitos do nitrito.
Title in English
Evaluation of the role of gastroenteric xanthine oxidoreductase in the hypotensive effect of sodium nitrite
Keywords in English
Allopurinol
Nitrite
Nitrosothiols
Xanthine oxidoreductase
Abstract in English
The antihypertensive effects of sodium nitrite have been confirmed in several studies. However, the biochemical mechanisms responsible for these beneficial effects are still not completely understood. Enzymatic pathways are identified as capable of promoting the reduction of nitrite to NO. For example, during hypoxia and low pH, Xanthine Oxidoreductase (XOR) converts nitrite to NO which can and may be involved in the antihypertensive effect exerted by nitrite. Therefore, the aim of the present study is to evaluate and compare the effect of the administration of sodium nitrite in different portions of the gastrointestinal tract, as well as to investigate whether these effects would be dependent on the distribution of XOR in these tissues. For this, Wistar rats were initially pretreated with a vehicle or allopurinol, and underwent a surgical procedure to assess mean arterial pressure and XOR participation. Hypertension was induced by the administration of 60mg/kg of NO synthases inhibitor (L-NAME). Then, a dose-response curve was performed with the doses of 1, 5 and 15mg/kg of sodium nitrite or corresponding volume of vehicle, to evaluate the effects of nitrite in the three portions of the gastrointestinal tract (gastric, enteric proximal and enteric distal). At the end of the protocol, plasma samples were collected for biochemical analysis. The results obtained in this work show that sodium nitrite surprisingly produced an antihypertensive effect much more pronounced in the proximal enteric route than in the distal and gastric enteric routes. Possibly, this more pronounced hypotensive effect is due to the higher levels of nitrite and plasma S-nitrosothiols concentrations as compared to the other groups. Pretreatment with allopurinol was able to abolish the hypotensive effect of nitrite in the gastric route. However, in the proximal and distal enteric route, allopurinol was not able to significantly reduce the effect of nitrite. These results suggest that XOR, although more expressed in the proximal small intestine, is not relevant to the effects of nitrite. The results after pre-treatment with allopurinol, on the other hand, suggest that XOR is fundamental for the effects of nitrite in the stomach. When evaluating the activity of XOR in the three tissues, it was found that there is a much higher activity of this enzyme in the proximal portion of the small intestine, followed by the distal portion, compared to the stomach; and that in the presence of allopurinol, this activity was reduced by approximately half in all evaluated tissues. We conclude that there is a differentiated participation between the upper digestive organs in relation to the effects of nitrite.
 
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Publishing Date
2021-08-09
 
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