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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-02122020-120427
Documento
Autor
Nombre completo
Taíz Francine Brasil da Silva
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2020
Director
Tribunal
Correa, Fernando Morgan de Aguiar (Presidente)
Machado, Benedito Honório
Moraes, Leonardo Resstel Barbosa
Colombari, Débora Simões de Almeida
Título en portugués
Envolvimento do sistema renina-angiotensina na modulação das respostas autonômicas, neuroendócrina e funcionais ocasionadas pela exposição aguda ao estresse de restrição em ratos
Palabras clave en portugués
Barorreflexo espontâneo
Estresse de restrição
Sistema cardiovascular
Sistema nervoso autônomo
Sistema renina-angiotensina
Variabilidade da frequência cardíaca
Resumen en portugués
A regulação do sistema cardiovascular engloba diferentes mecanismos, de curto e longo prazo, cuja função é manter os parâmetros cardiovasculares dentro de uma estreita faixa de variação, mesmo frente a situações que desafiam a homeostase do organismo. O sistema renina-angiotensina (SRA) participa desta regulação e está envolvido no controle cardiovascular e no equilíbrio hidroeletrolítico, além de estar relacionado à hipertensão. O modelo de estresse de restrição (ER) foi padronizado na literatura como uma situação aversiva capaz de promover aumento sustentado da pressão arterial, frequência cardíaca e estimulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Estudos demonstraram que situações aversivas levam ao aumento de angiotensina circulante, além de aumentar os níveis centrais deste peptídeo e expressão de receptores AT1, em estruturas do sistema nervoso central (SNC) relacionadas ao estresse. Estímulos estressores estão associados à modulação do sistema nervoso autônomo (SNA) simpático e parassimpático e, consequentemente, do barorreflexo, sendo que alterações nesse mecanismo de ajuste estão diretamente relacionadas à gênese e desenvolvimento de doenças cardiovasculares. A análise da variabilidade da frequência cardíaca (HRV) constitui outra importante ferramenta para avaliar a atividade do SNA. Além disso, estudos sugerem que estímulos estressores são capazes de ocasionar lesão celular com consequente aumento da liberação de enzimas citosólicas para a circulação. Baseado nessas informações pode-se levantar a hipótese que o SRA desempenhe um importante papel na modulação das alterações autonômicas, neuroendócrina e funcionais observadas em resposta a estímulos estressores, em particular o ER. O pré-tratamento intravenoso de ratos com lisinopril, inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), reduziu as respostas pressora e taquicárdica desencadeadas pelo ER; em contrapartida, a dose de 1 mg/kg de lisinopril potencializou a resposta taquicárdica evocada pelo ER. Adicionalmente, a administração de losartan, antagonista seletivo para o receptor AT1, reduziu as respostas pressora e taquicárdica ocasionadas por esta situação aversiva. Os pré-tratamentos com losartan (1 mg/kg) e lisinopril (0,3 mg/kg) não alteraram a pressão arterial sistólica (PAS), a variabilidade da PAS, o intervalo de pulso (IP) e a variabilidade do IP. Apenas o pré-tratamento com lisinopril 0,3 mg/kg aumentou a potência de banda de low frequence (LF) do espectro da PAS após o tratamento sem afetar o LF durante o ER. O pré-tratamento com lisinopril 0,3 mg/kg aumentou a potência de banda de LF do espectro do IP na terceira hora do ER. O pré-tratamento com losartan 1 mg/kg, por sua vez, aumentou a potência de banda de high frequence (HF) e reduziu a LF em unidades normalizadas (u.n.) e a razão LF/HF do espectro do IP na primeira hora do ER. Com relação à sensibilidade do barorreflexo (SBR), os pré-tratamentos com losartan (1 mg/kg) e lisinopril (0,3 mg/kg) não alteraram o ganho das sequências barorreflexas totais, das sequências UP e DOWN. No entanto, o pré-tratamento com losartan 1 mg/kg reduziu o índice de efetividade do barorreflexo (BEI) das sequências totais na terceira hora do ER, sem afetar o BEI das sequências UP e DOWN. Estes resultados indicam que: (1) a Ang-II, via receptor AT1, desempenha uma influência facilitatória sobre a resposta cardiovascular causada pelo ER; (2) a Ang-II facilita a ativação simpática e reduz a atividade parassimpática frente ao ER; (3) a Ang-II favorece a ativação do barorreflexo durante o ER e (4) a Ang-II, via receptor AT1 favorece a liberação de corticosterona frente à esse modelo de estresse. Sendo assim, o prejuízo na síntese de Ang-II, bem como o antagonismo de receptores AT1 podem constituir uma estratégia farmacológica importante para melhorar as consequências desencadeadas pelo ER.
Título en inglés
Involvement of the renin-angiotensin system in the modulation of autonomic, neuroendocrine and functional responses caused by acute exposure to restraint stress in rats
Palabras clave en inglés
Autonomic nervous system
Cardiovascular system
Heart rate variability
Renin-angiotensin system
Restraint stress
Spontaneous baroreflex
Resumen en inglés
The regulation of the cardiovascular system comprises different short- and long-term mechanisms that function to maintain the cardiovascular parameters within a narrow range of variation, even under situations that challenge organism's homeostasis. The renin-angiotensin system (RAS) participates in this regulation and is involved in the cardiovascular control and hydro electrolytic balance, in addition to being related to hypertension. The restraint stress (RS) model has been standardized in the literature as an aversive situation capable of promoting a sustained increase in blood pressure and heart rate and stimulation of the hypothalamic-pituitary adrenal axis (HPA). Studies have shown that aversive situations lead to an increase in circulation angiotensin, in addition to increase the central levels of this peptide and the expression of AT1 receptors in central nervous system structures related to stress. Stressful stimuli are associated with the modulation of the sympathetic and parasympathetic autonomic nervous system (ANS), and consequently, of the baroreflex and changes in this adjustment mechanism are directly related to the genesis and development of cardiovascular diseases. The analysis of heart rate variability (HRV) is another important toll to assess ANS activity. In addition, studies suggest that stressful stimuli cause cell injury and a consequent increase in the release of cytosolic enzymes into the circulation. Based on this information, the hypothesis of the present study is that the RAS plays an important role in the modulation of autonomic, neuroendocrine and functional alterations observed in response to stressful stimuli, in particular, the RS. The intravenous pre-treatment of rats with lisinopril, angiotensin converting enzyme inhibitor, reduced the pressor and tachycardic responses caused by RS, in contrast the dose of 1 mg/kg of lisinopril potentiated the tachycardic response evoked by RS. Additionally, the administration of losartan, a selective AT1 receptor antagonist, reduced the pressor and tachycardic responses caused by this aversive situation. The pretreatments with losartan (1 mg/kg) or lisinopril (0.3 mg/kg) did not affect the systolic blood pressure (SBP), SBP variability, pulse interval (PI) and PI variability. Only the pretreatment with lisinopril 0.3 mg/kg increased the power of the low frequencies (LF) band of the SBP spectrum after the treatment without affecting this parameter during RS. The pretreatment with losartan 1 mg/kg, in turn, increased the power of the HF band and reduced the LF (u.n) and the LF/HF ratio of the PI spectrum in the first hour of RS. With regard to baroreflex sensitiveness (SBR), pretreatments with losartan (1 mg/kg) or lisinopril (0.3 mg/kg) did not affect the gain of the total, UP and DOWN baroreflex sequences. However, the pretreatment with losartan (1 mg/kg) reduced the baroreflex effectiveness index (BEI) of the total sequences in the third hour of the RS, without affecting the BEI of the UP and DOWN sequences. These results indicate that (1) Ang-II, via the AT1 receptor, plays a facilitating influence on the cardiovascular response caused by RS; (2) Ang-II facilitates sympathetic activation and reduces parasympathetic activity related to RS; (3) Ang-II favors the baroreflex activation during RS and (4) Ang-II via AT1 receptor favors the corticosterone release in front of this stress model. Thus, the impairment in the synthesis of Ang-II, as well as the antagonism of AT1 receptors, may constitute an important pharmacological strategy to improve the consequences caused by RS.
 
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Fecha de Publicación
2021-01-29
 
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