• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2021.tde-10052021-133033
Documento
Autor
Nome completo
André Luís Balico da Silva
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2020
Orientador
Banca examinadora
Costa Neto, Claudio Miguel da (Presidente)
Leiria, Luiz Osório Silveira
Pupo, André Sampaio
Título em português
Desenho, síntese e caracterização funcional de análogos de oxitocina
Palavras-chave em português
Agonismo tendencioso
GPCR
Receptor de oxitocina
Sinalização intracelular
Resumo em português
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) atuam em diversos processos fisiológicos, sendo inclusive alvos terapêuticos para aproximadamente 40% dos fármacos atualmente comercializados. O receptor de oxitocina (OXTR) é ativado principalmente pelo nonapeptídeo oxitocina (OXT), o qual atua como neurotransmissor e neuromodulador, além de mediar vários outros processos no organismo. O OXTR apresenta potencial como alvo terapêutico para o tratamento de algumas doenças, porém sua aplicação é dificultada pela falta de seletividade dos ligantes, os quais também se ligam a receptores de arginina-vasopressina (AVPR), bem como pelo desenvolvimento de tolerância. Agonistas que ativam preferencialmente certas vias de sinalização, os denominados agonistas tendenciosos, assim como aqueles que ativam seletivamente ou preferencialmente o OXTR, com menor afinidade e/ou ativação dos AVPR, podem promover a superação das limitações terapêuticas descritas acima. Neste trabalho, foram sintetizados oito análogos de OXT, objetivando-se propriedades bioquímicas e farmacológicas distintas. Estes análogos foram caracterizados de forma in vitro quanto à afinidade, assim como quanto em relação à eficiência para ativação de proteína Gq, para recrutamento de β-arrestina2 e para o desencadeamento da internalização do receptor. Alguns dos análogos gerados ativaram preferencialmente determinadas vias de sinalização, especialmente a via de mobilização de Ca2+, e apresentaram maior seletividade para o OXTR. Dessa forma, nossos resultados trazem informações relevantes sobre a contribuição de diferentes resíduos da molécula de OXT para a transdução de sinal e para maior seletividade ao OXTR, as quais poderão futuramente ser utilizadas para o desenho e desenvolvimento de fármacos mais seletivos e/ou efetivos.
Título em inglês
Design, synthesis and functional characterization of oxytocin analogs
Palavras-chave em inglês
Biased agonism
GPCR
Intracellular signaling
Oxytocin receptor
Resumo em inglês
G protein-coupled receptors (GPCRs) regulate a wide range of physiological processes, and are therapeutic targets for approximately 40% of the drugs currently commercialized. The oxytocin receptor (OXTR) is activated mainly by the nonapeptide oxytocin (OXT), which acts as a neurotransmitter and neuromodulator, as well as modulates several other processes in the body. OXTR has the potential to be a therapeutic target for treatment of several diseases, however its application is limited by the lack of ligand selectivity, as ligands also bind to arginine-vasopressin receptors (AVPR), as well as by tolerance development. Agonists that preferentially activate certain signaling pathways, the so-called biased agonists, as well as those that selectively or preferentially activate the OXTR, with lower affinity and/or activation of the AVPR, may allow to overcome the therapeutic limitations mentioned above. In this study, eight OXT analogs were synthesized, aiming distinct biochemical and pharmacological properties. These analogs were characterized in vitro for affinity for the receptor, efficiency to trigger Gq protein activation, β-arrestin2 recruitment, and receptor internalization. Some of the generated analogs, preferentially, activated certain signaling pathways, especially the Ca2+ mobilization pathway, and presented greater selectivity for OXTR. Therefore, our results provide relevant information on the contribution of different residues in the OXT molecule for signal transduction and improved selectivity for OXTR, which can be used in the future for the development of more selective and/or effective drugs.
 
AVISO - A consulta a este documento fica condicionada na aceitação das seguintes condições de uso:
Este trabalho é somente para uso privado de atividades de pesquisa e ensino. Não é autorizada sua reprodução para quaisquer fins lucrativos. Esta reserva de direitos abrange a todos os dados do documento bem como seu conteúdo. Na utilização ou citação de partes do documento é obrigatório mencionar nome da pessoa autora do trabalho.
Data de Publicação
2021-05-21
 
AVISO: Saiba o que são os trabalhos decorrentes clicando aqui.
Todos os direitos da tese/dissertação são de seus autores
CeTI-SC/STI
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP. Copyright © 2001-2021. Todos os direitos reservados.