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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2021.tde-10052021-133033
Document
Author
Full name
André Luís Balico da Silva
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2020
Supervisor
Committee
Costa Neto, Claudio Miguel da (President)
Leiria, Luiz Osório Silveira
Pupo, André Sampaio
Title in Portuguese
Desenho, síntese e caracterização funcional de análogos de oxitocina
Keywords in Portuguese
Agonismo tendencioso
GPCR
Receptor de oxitocina
Sinalização intracelular
Abstract in Portuguese
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) atuam em diversos processos fisiológicos, sendo inclusive alvos terapêuticos para aproximadamente 40% dos fármacos atualmente comercializados. O receptor de oxitocina (OXTR) é ativado principalmente pelo nonapeptídeo oxitocina (OXT), o qual atua como neurotransmissor e neuromodulador, além de mediar vários outros processos no organismo. O OXTR apresenta potencial como alvo terapêutico para o tratamento de algumas doenças, porém sua aplicação é dificultada pela falta de seletividade dos ligantes, os quais também se ligam a receptores de arginina-vasopressina (AVPR), bem como pelo desenvolvimento de tolerância. Agonistas que ativam preferencialmente certas vias de sinalização, os denominados agonistas tendenciosos, assim como aqueles que ativam seletivamente ou preferencialmente o OXTR, com menor afinidade e/ou ativação dos AVPR, podem promover a superação das limitações terapêuticas descritas acima. Neste trabalho, foram sintetizados oito análogos de OXT, objetivando-se propriedades bioquímicas e farmacológicas distintas. Estes análogos foram caracterizados de forma in vitro quanto à afinidade, assim como quanto em relação à eficiência para ativação de proteína Gq, para recrutamento de β-arrestina2 e para o desencadeamento da internalização do receptor. Alguns dos análogos gerados ativaram preferencialmente determinadas vias de sinalização, especialmente a via de mobilização de Ca2+, e apresentaram maior seletividade para o OXTR. Dessa forma, nossos resultados trazem informações relevantes sobre a contribuição de diferentes resíduos da molécula de OXT para a transdução de sinal e para maior seletividade ao OXTR, as quais poderão futuramente ser utilizadas para o desenho e desenvolvimento de fármacos mais seletivos e/ou efetivos.
Title in English
Design, synthesis and functional characterization of oxytocin analogs
Keywords in English
Biased agonism
GPCR
Intracellular signaling
Oxytocin receptor
Abstract in English
G protein-coupled receptors (GPCRs) regulate a wide range of physiological processes, and are therapeutic targets for approximately 40% of the drugs currently commercialized. The oxytocin receptor (OXTR) is activated mainly by the nonapeptide oxytocin (OXT), which acts as a neurotransmitter and neuromodulator, as well as modulates several other processes in the body. OXTR has the potential to be a therapeutic target for treatment of several diseases, however its application is limited by the lack of ligand selectivity, as ligands also bind to arginine-vasopressin receptors (AVPR), as well as by tolerance development. Agonists that preferentially activate certain signaling pathways, the so-called biased agonists, as well as those that selectively or preferentially activate the OXTR, with lower affinity and/or activation of the AVPR, may allow to overcome the therapeutic limitations mentioned above. In this study, eight OXT analogs were synthesized, aiming distinct biochemical and pharmacological properties. These analogs were characterized in vitro for affinity for the receptor, efficiency to trigger Gq protein activation, β-arrestin2 recruitment, and receptor internalization. Some of the generated analogs, preferentially, activated certain signaling pathways, especially the Ca2+ mobilization pathway, and presented greater selectivity for OXTR. Therefore, our results provide relevant information on the contribution of different residues in the OXT molecule for signal transduction and improved selectivity for OXTR, which can be used in the future for the development of more selective and/or effective drugs.
 
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Publishing Date
2021-05-21
 
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