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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2021.tde-05072021-153308
Document
Auteur
Nom complet
Gustavo Duarte Ferrari
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2021
Directeur
Jury
Alberici, Luciane Carla (Président)
Gonçalves, Dawit Albieiro Pinheiro
Sebollela, Adriano Silva
Silva, Adelino Sanchez Ramos da
Titre en portugais
Efeito do exercício físico no metabolismo mitocondrial de animais modelos para doença de Alzheimer
Mots-clés en portugais
3xTG-AD
Doença de Alzheimer
Exercício físico
Metabolismo mitocondrial
Resumé en portugais
Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum mundialmente, representando cerca de 60-70% do total de demências. O acúmulo de proteína β-amilóide (Aβ) e presença de emaranhados neurofibrilares são marcadores clássicos da doença. A mitocôndria possui papel central na fisiopatologia da DA, visto que o acúmulo de Aβ e sua ligação em canais de membrana mitocondrial, prejudica a mitofagia, diminui a dinâmica mitocondrial, e consequentemente reduz a capacidade respiratória da célula, sendo o treinamento físico um potente modulador do metabolismo mitocondrial, capaz de gerar efeito neuro protetor. Objetivo: Comparar os efeitos de dois tipos de treinamento físico aeróbio (moderada -MOD; e alta intensidade - INT) no metabolismo mitocondrial de tecido cerebral de animais modelo para doença de Alzheimer - 3xTG-AD. Métodos: As análises foram realizadas em hipocampo e córtex pré-frontal de animais transgênicos para DA e sua contraparte saudável (C57BL/6;129 - WT). Foram feitos ensaios Aβ, por meio de ELISA, citrato sintase (CS) para avaliar conteúdo mitocondrial, respirometria de alta resolução para mensurar o consumo de oxigênio nos tecidos e RT-qPCR a fim de avaliar expressão de genes neurogênicos e metabolismo de glicose. Resultados: Observamos uma elevação na capacidade aeróbia dos animais, e tendência ao aumento de fator neurotrófico (BDNF) após ambos protocolos de exercício físico. Os modelos de treinamento não foram capazes de reduzir a concentração de Aβ no hipocampo dos animais transgênicos. Nos animais WT, observou-se uma elevação no consumo de O2 em todos os estados respiratórios - OXPHOS (37% MOD e 26% INT), LEAK (09% MOD e 49% INT; e ETS (40% MOD e 54% INT). Com relação ao conteúdo mitocondrial, o treinamento moderado reduziu em 38% e o intenso em 47% a atividade de CS. Não foi observada alteração na expressão de GLUT3, com aumento de LDH-A e redução de MCT-2 somente no treinamento intenso. Ambos protocolos causaram um aumento de mRNA de BDH1 nos animais WT. Nos animais transgênicos, houve leve redução no conteúdo mitocondrial no hipocampo frente ao treinamento moderado, com redução em todos os estados de o consumo de O2. De forma interessante, essa redução gerou um efeito de "equalização ou normalização" dos estados respiratórios após o treinamento com os valores percebidos pelos animais WT sem atividade física. Houve uma redução de 38% e 47% no conteúdo mitocondrial após os treinamentos moderado e intenso, respectivamente, com redução no consumo de O2 para fosforilação (20% MOD e 19% INT), desacoplamento (11% MOD e 43% INT) e capacidade respiratória máxima (9% MOD e 37% INT) em animais com DA. Análises de genes da via glicolítica neuronal mostraram elevação na expressão do transportador de glicose (GLUT3) e lactato desidrogenase (LDH-A), com pequena redução de transcrito de transportador de monocarboxilase (MCT-2) e corpos cetônicos (BDH1). Conclusão: Os dados apresentados neste trabalho levam a conclusão que o exercício físico de moderada e alta intensidade, realizado por oito semanas é capaz de elevar fatores neurotrófico (BDNF) e normalizar a capacidade aeróbia de animais da cepa 3xTG-AD e alterar a expressão de genes envolvidos no metabolismo glicolítico de neurônios.
Titre en anglais
Effect of physical exercise on mitochondrial metabolism in Alzheimer's disease mice model
Mots-clés en anglais
3xTG-AD
Alzheimer's disease
Mitochondrial metabolism
Physical exercise
Resumé en anglais
Introduction: Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease worldwide, representing about 60-70% of total dementia cases. The accumulation of amyloid-β protein (aβ) and presence of neurofibrillary tangles are hallmarks of the disease. Mitochondria plays a central role in AD pathophysiology, since the accumulation of aβ and it's binding into mitochondrial membrane channels impairs mitophagy, abolish mitochondrial dynamics, and reduces respiratory capacity, all of which are modulated by physical exercise, a powerful neuroprotector. Objective: we aimed to compare the effect of two types of physical training (moderate - MOD; and high-intensity - INT) on brain mitochondrial metabolism of mice model of AD - 3xTG-AD. Methods: The analysis were performed in the hippocampus and prefrontal cortex of transgenic mice and its healthy counterpart (C57BL/6; 129 - WT). Aβ assays were performed using ELISA, citrate synthase (CS) to assess mitochondrial content, high-resolution respirometry to analyze oxygen consumption in tissues and RT-qPCR to verify mRNA expression of glucose metabolism genes. Results: We observed an increase in the aerobic capacity of the animals, and an upward tendency in the brain derived neurotrophic factor (BDNF) after both exercise protocols. The training models were not able to reduce Aβ in the hippocampus of 3xTG-AD mice. In WT animals, an increase in O2 consumption was observed in all respiratory states - OXPHOS (37% MOD and 26% INT), LEAK (09% MOD and 49% INT), and ETS (40% MOD and 54% INT). Regarding mitochondrial content, moderate training reduced CS by 38% and high-intensity training reduced CS by 47%. There was no change in mRNA levels of GLUT3, with an increase in LDH-A and a slight reduction in MCT-2, only in the INT group. Both protocols caused an increase in BDH1 mRNA in WT mice. In transgenic animals there was a slight reduction in mitochondrial content in hippocampus as a result to moderate training, with a reduction in all respiratory states. Interestingly, this reduction generated a "equalization or normalizing" effect of O2 consumption states after training with the initial values of WT animals (control group). There was a 38% and 47% reduction in mitochondrial content after moderate and intense training, respectively, with a reduction in phosphorylation O2 consumption (20% MOD and 19% INT), uncoupling (11% MOD and 43% INT), and maximal respiratory capacity rate (9% MOD and 37% INT) in AD animals. Glycolytic pathway gene analysis showed an increase in GLUT3 and LDH-A expression, and a small reduction of MCT-2 and BDH-1) Conclusion: The data presented in this work leads to the conclusion that eight weeks of moderate and high-intensity physical exercise, are able to increase BDNF and aerobic capacity, normalize mitochondrial respiration of 3xTG-AD mice, and modulate the expression of genes involved in neurons glucose metabolism.
 
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Date de Publication
2021-07-12
 
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