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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.10.2019.tde-09042020-092542
Documento
Autor
Nome completo
Fernanda Chicharo Chacar
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Kogika, Marcia Mery (Presidente)
Andrade, Lucia da Conceição
Brunetto, Marcio Antonio
Okamoto, Priscylla Tatiana Chalfun Guimaraes
Rodrigues, Camila Eleuterio
Título em português
Efeitos da terapia com células-tronco mesenquimais sobre o metabolismo mineral na doença renal crônica em cães
Palavras-chave em português
Cães
Doença renal crônica
Hiperparatireoidismo
Metabolismo Mineral
Terapia celular
Resumo em português
A doença renal crônica (DRC) é uma afecção prevalente em cães, de caráter irreversível e de natureza progressiva. Ferramentas terapêuticas que possam retardar a progressão desta enfermidade têm sido objeto de pesquisas; dentre as novas modalidades de tratamento sob investigação, está a terapia celular. Estudos em modelos pré-clinicos de DRC demonstraram que as células-tronco mesenquimais (CTMs) exercem efeito prorregenerativo, associado à liberação de fatores antifibróticos e vasculotróficos. Diante destes resultados promissores, aventa-se a aplicabilidade das CTMs como recurso terapêutico na DRC de ocorrência natural em cães. Os distúrbios do metabolismo mineral, frequentemente associados à esta condição, constituem importantes fatores de progressão e implicam no aumento da mortalidade; recursos terapêuticos que possam retardar a DRC e, por conseguinte, o desenvolvimento destes distúrbios são de grande relevância clínica. Desta forma, a hipótese do presente estudo é que a terapia com CTMs possa atenuar o desenvolvimento dos distúrbios do metabolismo mineral em cães doentes renais crônicos, e o objetivo é avaliar os efeitos da terapia celular sobre o metabolismo mineral na doença renal crônica, nestes animais. Para tanto, foram selecionados 28 cães, nos estágios 2 (grupo A) e 3 (grupo B) da DRC (IRIS), provenientes da rotina de atendimento do Serviço de Clínica Médica do Hospital Veterinário da FMVZ/USP (HOVET/USP). Os animais foram, então, divididos em subgrupos, conforme o tratamento com solução fisiológica (A SF, n= 6; ou B SF, n= 7) ou células-tronco-mesenquimais (A CTM, n= 6; ou B CTM, n= 9), e acompanhados clinicamente por um ano, ou até o óbito. Não houve diferença entre os tratamentos para as variáveis do metabolismo mineral; entretanto, a tendência de incremento nas médias das mensurações séricas de 1,25(OH)2D3 e 25(OH)D3 nos grupos A CTM e B CTM, em comparação ao placebo, foi observada. O delta dos valores de 25(OH)D3 apresentou diferença significativa (p<0,05) entre os subgrupos A CTM e A SF, de modo que o grupo que recebeu a terapia celular apresentou maiores concentrações deste metabólito. Quanto às variáveis PTH, cálcio iônico, cálcio total, fração de excreção urinária de cálcio, FGF-23, fósforo sérico e fração de excreção urinária de fósforo, não houve diferença entre os tratamentos com solução fisiológica ou células-tronco mesenquimais, nos grupos A e B. O delta dos valores de uréia e fósforo sérico tenderam a ser menores no subgrupo A CTM, em comparação ao placebo. À análise de sobrevida, não houve diferença entre os tratamentos com terapia celular ou placebo, tanto para o grupo A, quanto para o B. Independentemente do tratamento, a proporção de sobrevida tendeu a ser menor naqueles cães doentes renais crônicos que apresentaram as determinações séricas de 1,25(OH) 2D3 <35 pg/mL. No atinente ao PTH, os cães que obtiveram valores <8,0 pmol/L apresentaram proporções de sobrevida significativamente menores, em comparação aos demais, independente do tratamento recebido (p< 0,0001). A partir dos resultados obtidos no presente estudo, não é possível concluir acerca dos efeitos da terapia celular sobre o metabolismo mineral na doença renal crônica em cães, nos estágios 2 e 3; por ora, sugere-se que o tratamento com células-tronco mesenquimais possa trazer maiores benefícios para aqueles cães em estágios iniciais da DRC.
Título em inglês
The effects of mesenchymal stem cell therapy on chronic kidney disease-mineral disorders in dogs
Palavras-chave em inglês
Chronic kidney disease
Dogs
Hyperparathyroidism
Mesenchymal Stem Cell Therapy
Mineral metabolism
Resumo em inglês
Chronic Kidney Disease in dogs is a highly prevalent illness, which is irreversible and progressive. A variety of therapeutic approaches that aim to slow CKD progression have been investigated, including the therapy with mesenchymal stem cell (MSC). Several studies performed with preclinical models showed positive results, regarding the antifibrotic effects of MSC on experimental CKD. However, it remains to be determined the benefits of MSC in dogs with naturally occurring CKD. One of the most concerning issue in patients with CKD is the development of Mineral Disorders (MD-CKD), since it is associated with disease progression and mortality. Our hypothesis is that MSC therapy could attenuate the development of MD-CKD in dogs; our aim is to evaluate the effects of MSC therapy on mineral metabolism in dogs with CKD. We recruited 28 CKD dogs with stages 2 (group A) and 3 (group B), in accordance with IRIS criteria. All of the dogs were treated at the Clinic of the Veterinary Teaching Hospital of the University of Sao Paulo, School of Veterinary Medicine and Animal Science. The dogs were assigned to receive placebo (A SF, n= 6; B SF, n= 7) or MSC therapy (A CTM, n= 6; B CTM, n= 9), and they were then followed up during one year or until death. There was no difference between the effects of placebo or MSC therapy on mineral metabolism. A trend was note regarding the serum concentrations of 1,25(OH)2D3 and 25(OH)D3, which seemed to be increased in dogs that received MSC therapy (A CTM and B CTM), in comparison with placebo. The delta of 25(OH)D3 was significantly higher (p<0,05) in dogs from the A CTM group, in comparison with those from A SF group. There were no differences between placebo or MSC therapy for both groups (A and B), regarding PTH, ionized calcium, total calcium, urinary fractional excretion of calcium, FGF-23, serum phosphorus and urinary fractional excretion of phosphorus. A trend was note in the delta of urea and phosphorus, which were lower in the A CTM group, in comparison with placebo. There was no difference in the survival rates of dogs whose received placebo or MSC therapy, in both goups (A and B). Regardless the applied treatment, the dogs that had the lowest values of calcitriol (1,25(OH)2D3<35 pg/mL) showed a trend to exhibit the lowest rate of survival. Similar results were obtained in those dogs that had the lowest levels of PTH (PTH<8,0 pmol/L), whose showed the lowest survival rates (p<0,0001). It is not possible to conclude the effects of MSC therapy on mineral metabolism in CKD dogs with stages 2 and 3. Our results suggest that the MSC therapy may have some benefit in the early stages of CKD in dogs.
 
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Data de Publicação
2020-07-22
 
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