Doctoral Thesis

O mastocitoma cutâneo canino (MCT) é um dos tumores de pele mais frequentes em cães. Seu comportamento biológico de difícil previsão costuma causar frustrações terapêuticas que intensificam as buscas por marcadores prognósticos e preditivos. Nas últimas décadas, avanços no entendimento do microambiente tumoral revelaram características moleculares e bioquímicas que possibilitam o desenvolvimento e a progressão do câncer. ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA e SPARC são proteínas envolvidas na síntese, degradação e remodelamento da matriz extracelular que contribuem com a proliferação, migração, angiogênese invasão e transição epitelial-mesenquimal. O presente estudo teve como objetivos caracterizar a expressão imuno-histoquímica de ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA e SPARC em MCTs e comparar os dados obtidos aos métodos de graduação histológica, mortalidade em função do tumor e tempo de sobrevida pós-cirúrgico para fins de avaliação prognóstica. Sessenta e dois tumores foram submetidos à imuno- histoquímica para avaliação da expressão de ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA e SPARC. Todas as amostras apresentaram positividade em graus variados para as proteínas de interesse. Nos mastócitos neoplásicos, a positividade nuclear e membranar de BMP1 e nuclear de MMP14, foram significativamente maiores em MCTs de grau III, enquanto que a positividade citoplasmática de LOX foi significativamente maior em MCTs de alto grau. Nos fibroblastos, a positividade nuclear de MMP14 foi significativamente maior em MCTs de grau III. A expressão membranar de ADAMTS2 em mastócitos neoplásicos foi significativamente menor em animais que vieram a óbito em função do tumor e menor expressão membranar de ADAMTS2 foi observada nos casos que tiveram menor sobrevida. ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA e SPARC apresentaram alta expressão em MCTs, podendo ser considerados enquanto alvos terapêuticos para estudos futuros.

Canine cutaneous mast cell tumor (MCT) is one of the most common skin tumors in dogs. Its biological behavior, which is difficult to predict, often causes therapeutic frustrations that intensify the search for prognostic and predictive markers. In recent decades, advances in understanding the tumor microenvironment have revealed molecular and biochemical characteristics that enable the development and progression of cancer. ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA and SPARC are proteins involved in the synthesis, degradation and remodeling of the extracellular matrix that contribute to proliferation, migration, angiogenesis, invasion and epithelial-mesenchymal transition. The present study aimed to characterize the immunohistochemical expression of ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA and SPARC in MCTs and compare the data obtained using histopathological grading methods, mortality due to the tumor and post-surgical survival time for prognostic assessment purposes. Sixty-two tumors were subjected to immunohistochemistry to evaluate the expression of ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA and SPARC. All samples were positive to varying degrees for the proteins of interest. In neoplastic mast cells, nuclear and membrane BMP1 and nuclear MMP14 positivity were significantly higher in grade III MCTs, while cytoplasmic LOX positivity was significantly higher in high-grade MCTs. In fibroblasts, MMP14 nuclear positivity was significantly higher in grade III MCTs. The membrane expression of ADAMTS2 in neoplastic mast cells was significantly lower in animals that died due to the tumor and lower membrane expression of ADAMTS2 was observed in cases that had shorter survival. ADAMTS2, BMP1, LOX, LOXL2, MMP14, PDGFRA and SPARC showed high expression in MCTs and can be considered as therapeutic targets for future studies.