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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.10.2021.tde-16072021-104019
Document
Auteur
Nom complet
Julia Zaccarelli Magalhães
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2021
Directeur
Jury
Spinosa, Helenice de Souza (Président)
Felicio, Luciano Freitas
Ramos, Camila Sacchelli
Sandini, Thaísa Meira
Soares, Milena Rodrigues
Titre en portugais
Estudos comportamentais e neurofisiológicos da exposição prolongada à cetamina como antidepressivo e o modelo de separação materna para indução de depressão pós-parto em ratos
Mots-clés en portugais
Anestésico
Comportamento animal
Comportamento materno
Depressão pós-parto
Sistema nervoso central
Resumé en portugais
A depressão pós-parto é uma doença multifatorial mentalmente incapacitante que afeta mundialmente as mulheres. O tratamento recomendado para essa enfermidade consiste na combinação de psicoterapia e tratamento farmacológico. Atualmente, a busca de antidepressivos está em expansão, sendo priorizados fármacos com mecanismo de ação misto. A cetamina vem sendo bastante estudada para o uso como antidepressivo, incluindo o tratamento para a depressão pós-parto. Apesar disso, há poucas informações na literatura a respeito da segurança do uso da cetamina durante o período pós-natal, tornando-se necessários mais estudos sobre o uso desse fármaco com essa finalidade. Assim, no presente trabalho propõe-se estudar os efeitos antidepressivos da exposição prolongada de cetamina em ratos adultos e em ratas lactantes induzidas à depressão pós-parto. Para tanto, o trabalho foi dividido em três capítulos. O Capítulo 1 tem como objetivo estudar os efeitos do modelo de separação materna para indução da depressão pós-parto em ratas. Para isso, ratas lactantes foram separadas de seus filhotes por 3 h diárias do dia pós-natal 2 ao 12. Foram realizados estudos comportamentais, neuroquímicos, hormonais, de expressão de RNA e de citocinas pró-inflamatórias. Os resultados mostraram que as ratas submetidas ao modelo de separação materna apresentaram alterações no comportamento materno, no nado forçado, nos níveis neurotransmissores cerebrais e nos níveis de corticosterona e TSH, consistentes com um fenótipo depressivo. Esses dados em conjunto sugerem que o modelo de separação materna em ratas pode ser útil para avaliação de fármacos com potencial atividade para o tratamento da depressão pós-parto. O Capítulo 2 tem como objetivo estudar os efeitos fármaco-toxicológicos do tratamento prolongado com diferentes doses subanestésicas de cetamina com potencial atividade antidepressiva em ratos. Para isso, ratos adultos foram tratados com 5, 10 ou 20 mg/kg de cetamina, por via intraperitoneal, por 21 dias e foi feita a avaliação do peso corporal, do consumo de água e ração e da bateria de observação funcional (FOB) semanalmente, bem como as análises neuroquímica, hematológica e bioquímica sérica ao final do tratamento. Os resultados mostraram alterações no ganho de peso e no sistema serotoninérgico. Em conjunto, esses dados indicam que as alterações observadas podem ser explicadas pelo mecanismo de ação da cetamina, sugerindo ausência de efeitos fármaco-toxicológicos desse fármaco nas doses utilizadas. O Capítulo 3 tem como objetivo estudar os efeitos do tratamento com diferentes doses subanestésicas de cetamina em ratas lactantes induzidas à depressão pós-parto. Para isso, ratas lactantes foram induzidas a depressão pós-parto pelo modelo descrito no Capítulo 1, tratadas com as mesmas doses de cetamina do Capítulo 2, durante toda a lactação, e submetidas as mesmas avaliações descritas no Capítulo 1. Os resultados mostraram que o tratamento prolongado com cetamina causou alterações no ganho de peso, no comportamento materno, na caixa claro/escuro, na neuroquímica cerebral e induziu comportamento estereotipado. Esses dados em conjunto sugerem que o tratamento prolongado com doses subanestésicas de cetamina não causou efeito antidepressivo em ratas induzidas à depressão pós-parto pelo modelo de separação materna, e que a dose mais alta foi capaz de induzir comportamento estereotipado.
Titre en anglais
Behavioral and neurophysiological studies of prolonged exposure to ketamine as an antidepressant and the maternal separation model for postpartum depression induction in rats
Mots-clés en anglais
Anesthetic
Animal behavior
Central nervous system
Maternal behavior
Postpartum depression
Resumé en anglais
Postpartum depression is a multifactorial mental illness that affects women worldwide. The approved treatment for this disease consists of a combination of psychotherapy and pharmacological treatment. Currently, there is growing interest in the development of new antidepressants, prioritizing drugs with mixed mechanism of action. Ketamine is being extensively studied for its use as an antidepressant, including as a treatment for postpartum depression. However, there is limited evidence on the safety of its use during the postnatal period. For this reason, further studies on the use of this drug as a treatment for postpartum depression during the postnatal period are needed. Thus, the present work aims to study the antidepressant effects of prolonged exposure to ketamine in adult rats and in lactating female rats that have been induced to postpartum depression. This work is divided into three chapters. Chapter 1 aims to study the effects of the maternal separation model for postpartum depression induction in female rats. For this purpose, dams were separated from their offspring for 3 hours per day between postnatal days 2 to 12. Behavioral, neurochemical, hormonal, RNA expression and pro-inflammatory cytokine studies were carried out. The results showed that the dams submitted to the maternal separation model showed changes in: maternal behavior, the forced swim test, brain neurotransmitters levels and corticosterone and TSH levels, consistent with a depressive phenotype. These data suggest that the maternal separation model in rats may be useful for evaluating drugs with potential activity for the treatment of postpartum depression. Chapter 2 aims to analyze the pharmaco-toxicological effects of prolonged treatment using different subanesthetic doses of ketamine with potential antidepressant activity in rats. Adult male rats were treated with 5, 10 or 20 mg/kg of ketamine, via intraperitoneal injections, for 21 days. Their body weight, water and food intake and the functional observation battery (FOB) were evaluated weekly. In addition, neurochemical, hematological and biochemical analyzes were conducted at the end of treatment. The results showed changes in weight gain and in the brain serotonergic system. Together, these data indicate that the observed changes can be explained by ketamine mechanism of action. This suggests that the doses used did not have any pharmaco-toxicological effects. Chapter 3 examines the effects of the treatment using different subanesthetic doses of ketamine in lactating rats induced to postpartum depression. For this purpose, dams were induced to postpartum depression by the same model described in Chapter 1, treated with the same doses of ketamine as in Chapter 2 throughout lactation, and submitted to the same assessments described in Chapter 1. The results showed that prolonged treatment using ketamine caused changes in weight gain, maternal behavior, the light/dark box test, the brain neurochemistry and induced stereotyped behavior. Taken together, these data suggest that prolonged treatment using subanesthetic doses of ketamine did not cause an antidepressant effect in dams induced to postpartum depression by the maternal separation model, whereas the higher dose of ketamine was able to induce stereotyped behavior.
 
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Date de Publication
2021-07-27
 
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