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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.10.2011.tde-10102012-155929
Documento
Autor
Nome completo
Krishna Düro de Oliveira
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2011
Orientador
Banca examinadora
Dagli, Maria Lucia Zaidan (Presidente)
Fukumasu, Heidge
Gentile, Luciana Boffoni
Moreno, Fernando Salvador
Sinhorini, Idercio Luiz
Título em português
Carcinogênese induzida por 7,12-dimetilbenzantraceno em camundongos selvagens e geneticamente modificados com deleção em um dos alelos do gene da conexina 43
Palavras-chave em português
Carcinogênese
Conexinas
DMBA
Junção gap
Neoplasias
Resumo em português
O papel das junções intercelulares comunicantes do tipo gap e das proteínas que as compõem, as conexinas, tem sido alvo de numerosos estudos no campo da oncologia. Com a finalidade de compreender melhor os mecanismos moleculares envolvidos no processo carcinogênico e desenvolver novas armas contra o câncer, estes estudos têm se mostrado promissores, porém com muitas perguntas ainda a serem respondidas. Com o objetivo de avaliar a interferência da conexina 43 no processo carcinogênico, administramos o carcinógeno DMBA, um hidrocarboneto aromático policíclico, nas doses hebdomadárias de 1 mg durante 9 semanas, à camundongos BALB/c geneticamente modificados heterozigotos para a conexina 43 (Cx43+/-) e wild-type (Cx43+/+). O desenvolvimento de neoplasias ocorreu em 100% dos animais que receberam DMBA, porém de forma variável quanto ao tempo, tipo e número de neoplasias. No total, 6 tipos neoplásicos foram observados, incluindo neoplasias mamária, linfoma, pulmonar, gástrica, cutânea e ovariana, nesta ordem de prevalência. Com relação às neoplasias mamárias, as mamas abdominais foram as mais acometidas e o adenoacantoma foi o tipo histológico mais comum. No pulmão, estômago e pele, o tipo neoplásico mais comum em cada um foi, respectivamente, adenocarcinoma alveolar papilar, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células escamosas queratinizante. Foi observada diferença estatística significante na incidência de tumores ovarianos, entre os grupos Cx43+/- e Cx43+/-, com maior incidência em animais Cx43+/-, indicando interferência da Cx43 neste processo carcinogênico. Apenas os animais Cx43+/- desenvolveram este tipo neoplásico, o qual foi representado exclusivamente por tumores da célula da granulosa. Não houve diferença estatística significante na incidência dos demais tumores, embora, em números absolutos, a incidência de quase todas, à exceção das neoplasias cutâneas, tenha sido maior nos Cx43+/-. O mesmo se repetiu com relação ao desenvolvimento de metástases, cujo fenótipo foi observado apenas em neoplasias mamárias e gástricas. A utilização de doses elevadas (9mg) de DMBA parece interferir na resposta, mais notadamente a pulmonar. As conexinas atuam de forma complexa e variável entre os diferentes tumores e entendimento da relação das conexinas com o câncer depende do entendimento molecular do controle da expressão das conexinas. Com este trabalho esperamos contribuir para evolução dos estudos relativos ao seu papel no processo carcinogênico e, desta forma, auxiliar no desenvolvimento de meios de previnir e combater o câncer.
Título em inglês
Carcinogenesis induced by 7,12-Dimethylbenzanthracene in mice genetically modified with deletion in one allele of the connexin 43 gene
Palavras-chave em inglês
Carcinogenesis
Connexins
DMBA
GAP Junction
Neoplasms
Resumo em inglês
The role of the intercellular communication of gap junctions and of the proteins that form these junctions, the connexins, has been the subject of numerous studies in the field of oncology. In order to better understand the molecular mechanisms involved in the carcinogenic process and develop new weapons against cancer, these studies have shown promising, but with many questions still to be answered. Aiming to evaluate the interference connexin 43 in the carcinogenic process the carcinogen DMBA, one aromatic hydrocarbon polycyclic, was administered to genetically modified BALB;c mice heterozygous for the connexin 43 (Cx43 +/-) and wild-type (Cx43 +/+). The development of cancer occurred in 100% of animals receiving DMBA, but in different timing, types and number of tumors. In total, six types of neoplasm were observed, including breast, lymphoma, lung, gastric, skin and ovarian cancers, in that order of prevalence. Regarding breast cancer, abdominal breasts were the most affected and adenoacanthoma was the most common histological type. In the lung, stomach and skin, the most common tumor type in each was, respectively, papillary alveolar adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and keratinizing squamous cell carcinoma. There was statistically significant difference in the incidence of ovarian tumors among groups Cx43 + / - and Cx43 + / -, indicating interference of the expression of Cx43 +/- in the carcinogenic process. Only animals of the Cx43 + / - developed this tumor type, which was represented exclusively by granulosa cell tumors. There was no statistically significant difference in the incidence of other tumors, although in absolute numbers, the incidence of almost all, except for skin cancers, was higher in Cx43 + / -. The same was repeated with respect to the development of metastases, wereas observed only in breast and gastric cancers. The use of high doses (9 mg) of DMBA appears to interfere with the carcinogenic response, most notably in the lung. Connexins act in complex and variable ways among different tumors and understanding of the relationship of connexins in cancer depends on understanding the molecular control of expression of connexins. With this work we hope to contribute to the development of studies about role of connexins in the carcinogenic process and thus help in developing ways to prevent and fight cancer.
 
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Data de Publicação
2013-06-05
 
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