A Ivermectina (IV) é uma lactona macrocíclica comumente utilizada no tratamento de parasitoses humanas e como endectocida na medicina veterinária, porém evidências tanto em modelos in vitro como in vivo indicam que a ivermectina pode exercer efeitos antitumorais de maneira isolada ou sinérgica. Assim, o presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos da associação de Doxorrubicina com a Ivermectina em um modelo celular in vitro de melanoma canino para verificar um efeito sinérgico entre esses fármacos. Para tanto, foi realizada a avaliação da citotoxidade, via de morte celular, alterações sobre o ciclo celular e ensaio de migração das células tumorais após 48 horas de tratamento. No presente estudo foi usada uma dose fixa de 0,5μM de Doxorrubicina, três doses de Ivermectina 0,5 mM, 1,5 mM e 2,5 mM, e as respectivas associações em combinação com as diferentes doses de Ivermectina, além de um controle apenas com as células tumorais sem tratamento e o DMSO (veículo). Os resultados demonstram que a associação farmacológica Doxorrubicina 0,5μM + Ivermectina 1,25 mM e Doxorrubicina 0,5μM + Ivermectina 2,5 mM aumentou significativamente o percentual de citotoxicidade celular pela via de necrose em relação aos controles e às drogas isoladas. No ensaio de avaliação do ciclo celular a ivermectina aumentou o bloqueio em G2/M induzido pela Doxorrubinina. O método de migração celular (wound healing), revelou que a associação foi capaz de diminuir a migração das células tumorais, sendo mais eficaz que a Doxorrubicina 0,5μM isolada. É possível que esse mecanismo sinérgico da Ivermectina possa ter relação com a reversão da resistência por interagir com a glicoproteína-P ou mesmos outros componentes ligados as proteínas expressas pelo fator (MDR). Conclui-se que a associação de Doxorrubicina e Ivermectina foi mais citotóxica que o tratamento de Doxorrubicina isolada, norteando novas pesquisas no ramo de reposicionamento farmacológico ou até mesmo em uma nova abordagem terapêutica.

Ivermectin (IV) is a macrocyclic lactone commonly used in the treatment of human parasites and as endectocidal in veterinary medicine, but evidence in both in vitro and in vivo models indicates that ivermectin may exert antitumor effects in isolation or synergistically. Thus, the present study aimed to investigate the effects of the association of Doxorubicin with Ivermectin in an in vitro canine melanoma cell model to verify a synergistic effect between these drugs. Therefore, we evaluated cytotoxicity, cell death pathway, cell cycle changes and tumor cell migration assay after 48 hours of treatment. In the present study, a fixed dose of 0.5 μM Doxorubicin, three doses of 0.5 mM, 1.5 mM and 2.5 mM Ivermectin, and their combinations in with the different doses of Ivermectin, were used the control only with untreated tumor cells and DMSO (vehicle). The results demonstrate that the pharmacological association Doxorubicin 0.5 μM + Ivermectin 1.25 mM and Doxorubicin 0.5 μM + Ivermectin 2.5 mM significantly increased the percentage of necrosis cell cytotoxicity in relation to controls and drugs alone. In the cell cycle evaluation assay ivermectin increased Doxorubinin-induced G2/M blockade. The wound healing method revealed that the association was able to decrease tumor cell migration, being more effective than Doxorubicin 0.5 μM alone. It is possible that this synergistic mechanism of Ivermectin may be related to the reversal of resistance by interacting with P- glycoprotein or even other protein-bound components (MDR). It was concluded that the combination of Doxorubicin and Ivermectin was more cytotoxic than Doxorubicin treatment alone, guiding further research in the field of pharmacological repositioning or even in a new therapeutic approach.