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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.10.2013.tde-02122013-151025
Document
Author
Full name
Daniel Soares Sanches
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2013
Supervisor
Committee
Dagli, Maria Lucia Zaidan (President)
Cogliati, Bruno
Folgueira, Maria Aparecida Azevedo Koike
Fukumasu, Heidge
Ong, Thomas Prates
Title in Portuguese
Estudo dos aspectos envolvidos na diferenciação induzida em linhagens celulares de osteossarcoma
Keywords in Portuguese
Arctigenina
Diferenciação
Genisteína
Osteossarcoma
Tricostatina-A
Abstract in Portuguese
O Osteossarcoma é o tipo mais comum de câncer ósseo em cães e em seres humanos. Os osteossarcomas caninos representam um modelo único para o estudo desse tipo de câncer em humanos, devido a incidência relativamente alta, semelhanças no comportamento biológico, na apresentação clínica e características moleculares. Estudos envolvendo o desenvolvimento do fenótipo de osteoblastos em osteócitos terminalmente diferenciados, oferecem as bases para o entendimento do curso da transformação neoplásica. Neste sentido, a rápida expansão do conhecimento a respeito do processo de diferenciação óssea, em última análise pode conduzir ao desenvolvimento de marcadores diagnóstico e prognóstico, bem como terapias dirigidas para pacientes caninos e humanos portadores deste tipo de câncer. Este estudo teve por objetivos avaliar alguns dos aspectos relacionados ao processo de diferenciação induzida de osteoblastos caninos após o tratamento com três diferentes agentes descritos como tendo possível potencial antineoplásico. Para tanto, avaliou-se, em cultura celular em três dimensões, duas linhagens de osteossarcoma após tratamento com a Arctigenina, a Genisteína e a Tricostatina-A. inicialmente, foi realizado o estabelecimento e caracterização de uma nova linhagem celular de osteossarcoma canino. Em seguida deu-se inicio aos trabalhos de avaliação dos marcadores de diferenciação por diferentes técnicas. Foram também utilizados estudos de viabilidade celular, ensaios de proliferação e morte celular induzida, assim como de invasão. Os resultados mostraram que todos os três tratamentos foram capazes de induzir diferenciação parcial nas linhagens de osteossarcoma, visto a heterogeneidade dos dados coletados, assim como, pela expressão parcial de marcadores tardios da transição osteoblasto/osteócito. Associado a isso se verificou que existe um decréscimo da viabilidade celular, porem sem ação diretamente ligada a caspase3. Notou-se ainda que mesmo com diferenças entre as linhagens, os princípios ativos foram capazes de inibir a capacidade de invasão nos ensaios de Transwell. Conclui-se, desta maneira, que os compostos utilizados induzem diferenciação parcial, porém, com efeito, antineoplásico importante. Em conjunto, estes resultados destacam a importância do processo de diferenciação, tumorigênese e terapia através da diferenciação.
Title in English
Study of differentiation process in osteosarcoma cell lines
Keywords in English
Arctigenin
Differentiation
Genistein
Osteosarcoma
Trichostatin-A
Abstract in English
Osteosarcoma is the most common type of bone cancer in dogs and humans. Due to the fact that canine osteosarcoma is similar to human osteosarcoma in its high occurrence rate, biological behavior, clinical signs and molecular characteristics, this naturally occurring canine disease represents an important model for the study of osteosarcoma in humans. Studies regarding the development of the osteoblast phenotype into terminally differentiated osteocytes provide an understanding of the neoplastic transformation in bone cancer. For this reason, further studies of bone differentiation may lead to the discovery of bone-tumorspecific markers used for disease detection and prognosis, and the development of drugtargeted therapies. The focus of this study is the process of induced bone differentiation after treatment with three different drugs that have a potential anti-neoplastic activity against osteosarcoma. Two osteosarcoma cell lines in three-dimensional culture were evaluated after being treated with Arctigenin, Genistein, and Trichostatin-A. Initially, we performed the establishment and characterization of a novel canine osteosarcoma cell line. Then the work on the evaluation of differentiation markers by different techniques has been initiated. Studies were also used for cell viability, proliferation assays and induced cell death, as well as invasion. The results showed that all three treatments were able to induce partial differentiation in osteosarcoma cell lines, since the heterogeneity of the data collected, as well as the partial expression of markers of late transition osteoblast / osteocyte. Associated with this it was found that there is reduced cell viability, but without acting directly connected to caspase3. It is further noticed that even with differences between strains, the active principles were able to inhibit the invasiveness in Transwell assay. The conclusion is thus that the partial differentiation inducing compounds used, but with important antineoplastic effect. Together, these results highlight the importance of the process of differentiation, tumorigenesis and differentiation therapy.
 
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Publishing Date
2014-02-19
 
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