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Thèse de Habilitation à Diriger des Recherches
DOI
10.11606/T.9.2008.tde-04062008-131800
Document
Auteur
Nom complet
Dulcineia Saes Parra Abdalla
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 1995
Jury
Oga, Seizi (Président)
Augusto, Ohara
Barros, Silvia Berlanga de Moraes
Curi, Rui
Quintao, Eder Carlos Rocha
Titre en portugais
Modificações oxidativas de lipoproteínas e suas implicações na aterogênese.
Mots-clés en portugais
Aterogênese
LDL oxidada
Peroxidação lipídica
Resumé en portugais
As modificações oxidativas das lipoproteínas representam um evento crucial para a aterogênese. Nesta área de investigação alguns dos principais pontos a serem esclarecidos são os seguintes: 1) quais são os processos geradores de espécies oxidantes na oxidação das lipoproteínas, in vivo; 2) como as lipoproteínas oxidadas interagem com as células que atuam no processo aterosclerótico, 3) quais os efeitos das modificações oxidativas das lipoproteínas nas vias metabólicas dessas partículas, que estariam relacionadas à aterogênese e 4) qual é a influência das hiperlipoproteInemias na modificação oxidativa das lipoproteínas e nos sistemas de defesa antioxidante do organismo. As contribuições para o esclarecimento de cada um dos itens citados foram: 1) A oxidação da lipoproteínas de baixa densidade por neutrófilos estimulados, na presença de ferritina, pode ser um processo potencial para a oxidação das lipoproteínas, in vivo. 2) A interação de células endoteliais com a lipoproteína de baixa densidade oxidada induz a liberação de óxido nÍtrico. A maior geração deste radical livre pode facilitar a formação de peroxinitrito, que é um potente agente oxidante. 3) A β-lipoproteína de densidade muito baixa modificada por peroxinitrito é internalizada por monócitos/macrófagos, podendo, potencialmente, contribuir para a formação do ateroma. No entanto, estudos de biodistribuição e dados biocinéticos indicam que as lipoproteínas modificadas com peroxinitrito são rapidamente eliminadas do plasma, enquanto que a oxidação catalizada por cobre resulta em partículas lipoprotéicas que se acumulam nas lesões ateroscleróticas. A oxidação das lipoproteínas afeta processos importantes do metabolismo intravascular dessas partículas, tais como, a esterificação do colesterol plasmático e os processos de transferência de ésteres de colesterol entre as lipoproteínas plasmáticas. Isto pode resultar em alterações do transporte reverso do colesterol com acúmulo de colesterol nos tecidos periféricos e enriquecimento de lipoproteínas aterogênicas com ésteres de colesterol, o que teria implicações diretas para a aterogênese. 4) Em indivíduos com hiperlipidemia combinada ocorre menor resistência da lipoproteína de baixa densidade e suas subfrações à oxidação, diminuição de componentes do sistema de defesa antioxidante e maior geração de espécies reativas de oxigênio por monócitos e neutrófilos do sangue periférico. Na hipercolesterolemia induzida em coelhos por dieta rica em colesterol, há um aumento acentuado de lipoproteínas oxidadas no plasma sanguíneo, em paralelo ao aumento do colesterol plasmático e diminuição da isoenzima da superóxido dismutase extracelular ligada ao endotélio vascular. Em conjunto, esses dados indicam a presença de um estresse oxidativo nas hiperlipoproteinemias.
Titre en anglais
Oxidative modifications of lipoproteins and atherosclerosis.
Mots-clés en anglais
Atherogenesis
Lipid peroxidation
Oxidized LDL
Resumé en anglais
Lipoprotein oxidative modification is a crucial event in development of atherosclerosis. Some of the important points to be elucidate in this issure are: 1) which are the processes that possibly participate in lipoprotein oxidation, in vivo; 2) how can oxidized lipoproteins interact with cells participating in atherosclerotic process; 3) which are the effects of lipoprotein oxidation on steps of lipoprotein`s intravascular metabolism related to atherogenesis; 4) what is the influence of hyperlipoproteinemias on lipoprotein oxidative modification and the antioxidant defense system ? The following findings may contribute to elucidate these points: 1) Low density lipoprotein oxidation by stimulated neutrophils, in the presence of ferritin, may be a pontential in vivo process for lipoprotein oxidative modification. 2) Oxidized low density lipoprotein induces the release of oxide by entothelial cells. The greater generation of this free radical by endothelium may facilitate peroxynitrite formation, that is a strong oxidant agent. 3) Peroxynitrite-modified β-very low density lipoprotein in internalized by monocyte/macrophages and may potentially contribute to foam cell generation. However, biodistribution studies and biokinetic data indicate that peroxynitrite-modified lipoproteins are rapidly cleared from plasma while copper-oxidized lipoproteins accumulate in atherosclerotic lesions. Lipoprotein oxidation affects important process of lipoprotein intravascular metabolism, such as cholesterol esterification and cholesteryl ester transfer among lipoproteins. These effects may alter the reverse cholesterol transport promoting cholesterol deposition in peripheral tissues and increasing the cholesteryl ester content of atherogenic lipoproteins. 4) In subjets with combined hyperlipidemia the low density liporprotein, as well as its heavy and light subfractions are less resistant to oxidation. Moreover, some components of their antioxidant defense system are decreased and the monocytes and neutrophils isolated from their peripheral blood release high amounts of reactive oxygen species. In addition, a sharp increase of oxidized lipoproteins occurs in blood plasma of cholesterol-fed rabbits as their plasma cholesterol levels rise and the superoxide dismutase isoenzyme attached to endothelial cells decreases. Taken together these data suggest the occurrence of an oxidative stress in hyperlipoproteinemias.
 
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Date de Publication
2008-06-05
 
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