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Tese de Livre Docencia
Documento
Autor
Nome completo
Madson Queiroz de Almeida
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2015
Banca examinadora
Onuchic, Luiz Fernando (Presidente)
Carvalho, Carlos Roberto Ribeiro de
Elias, Lucila Leico Kagohara
Guerra Júnior, Gil
Moreira, Ayrton Custodio
Título em português
Aspectos clínicos e moleculares dos tumores e hiperplasias primárias do córtex da suprarrenal
Palavras-chave em português
Expressão gênica
Marcadores biológicos de tumor
MicroRNAs
Neoplasias do córtex suprarrenal
Prognóstico
Sobrevida
Resumo em português
As lesões proliferativas primárias do córtex da suprarrenal podem sem classificadas em: tumores do córtex da suprarrenal, (2) hiperplasias micronodulares primárias e hiperplasias macronodulares primárias. Os tumores do córtex da suprarrenal são frequentemente diagnosticados como incidentalomas. Ao contrário dos adenomas do córtex da suprarrenal, os carcinomas são raros e possuem um prognóstico desfavorável. Já as hiperplasias primárias do córtex da suprarrenal são lesões benignas, mas estão associadas com significante morbidade em virtude do hipercortisolismo. A hiperplasia micronodular primária pigmentosa do córtex da suprarrenal (PPNAD) acomete crianças a adultos jovens e está na maioria dos casos associada ao complexo de Camey (CNC), causado por mutações inativadoras da subunidade regulatória Ia da PKA (PRKARIA). A hiperplasia macronodular primária do córtex da suprarrenal (PMAH) acomete principalmente indivíduos nas quarta e quinta décadas de vida e está associada com graus variáveis de hipercortisolismo. Durante os últimos 7 anos, tenho me dedicado ao estudo da patogênese molecular dessas 3 doenças neoplásicas do córtex da suprarrenal. A seguir, sumarizei os principais achados dos meus estudos originais desenvolvidos nessas áreas: (1) O IGF2 é o transcrito mais expresso em carcinomas do córtex da suprarrenal em relação aos adenomas de adultos, contudo não possui valor prognóstico dentro do grupo de carcinomas. No grupo pediátrico, a expressão gênica do seu receptor (IGFl R) é um marcador molecular de recorrência tumoral, o que torna esse receptor um alvo terapêutico potencial neste grupo etário. O gene SF 1 está frequentemente amplificado nos tumores do córtex da suprarrenal pediátricos, o que leva ao aumento da sua expressão gênica e proteica. Adicionalmente, as mutações da p-catenina ou o seu acúmulo nuclear anômalo estão associados com a redução da sobrevi da global e livre de doença nos pacientes adultos com carcinoma. O LIN28, uma importante proteína reguladora de RNAs, desempenha um papel chave na progressão do câncer e metástase. Nos adultos com carcinomas, a imunorreatividade fraca para o LIN28 é um marcador independente de recorrência tumoral. A hiperexpressão do mir-9. um miRNA conhecido por regular negativamente o LIN28, está fortemente associada com a redução da sobrevi da global e livre de doença em adultos. De forma similar, a expressão proteica fraca da DICERl é um predito r significativo de recorrência tumoral em adultos com carcinoma. Na PPNAD, a haploinsuficiência da PRKAR1A é suficiente para induzir a ativação da via do AMPclPKA e tumorigênese, não sendo necessária a perda do alelo normal. Além disso, a haploinsuficiência da Prkar 1 a parece ter uma ação sinérgica quando combinada aos defeitos Trp53+fo e ssr': agindo como um sinal inespecífico para potencializar a perda de outros genes supressores tumorais em camundongos. A desregulação de proteínas do ciclo celular, como ciclina DI e E2FI, e da via de sinalização Wnt são essenciais para mediar os efeitos da ativação da via AMPcIPKA. Adicionalmente, o aumento da atividade da PKA promove a ativação da via não- dependente de inflamação da caspase-I através do protooncogene ETS1, o que provavelmente leva ao desenvolvimento de tumores ósseos associado ao CNC. A maioria das lesões proliferativas benignas do córtex da suprarrenal associada a síndrome de Cushing estão associadas às alterações na via de sinalização do AMPc/PKA. A PMAH causada por mutação da GNAS apresenta hiperexpressão das vias "interação matriz extracelular-receptor" e "adesão focal" em relação a PPNAD com mutação da PRKAR1A. O crescimento dos nódulos na PMAH está associado com o aumento de amplificações cromossôrnicas e com o enriquecimento das vias de sinalização envolvidas com câncer. Finalmente, mutações inativadoras em heterozigose do ARMe5 estão presentes em aproximadamente 50% dos pacientes com PMAH e estão associadas a um padrão de herança autossômico dominante com penetrância incompleta
Título em inglês
Clinical and molecular aspects of adrenocortical tumors and primary hyperplasias
Palavras-chave em inglês
Adrenal neoplasias
Biological tumor markers
Gene expression
MicroRNAs
Prognosis
Survival
Resumo em inglês
The proliferative adrenocortical lesions can be classified in: (1) adrenocortical tumors; (2) primary micronodular hyperplasias and (3) primary macronodular hyperplasias. The adrenocortical tumors are often diagnosed as adrenal incidentalomas. In contrast to adrenocortical adenomas, carcinomas are arare cancer with a very poor prognosis. The primary adrenocortical hyperplasias are benign lesions, but have a significant morbidity because of their association with hypercortisolism. The primary pigmented micronodular hyperplasia (PPNAD) is diagnosed in children and young adults, and most cases are part of Carney complex (CNC) , which is caused by inactivating mutations of PKA regulatory subunit Ia (PRKAR1A). The primary macronodular adrenocortical hyperplasia (PMAH) is often diagnosed in middle-aged adults and is associated with different degrees of hypercortisolism. During the last 7 years, I have focused on the study of the molecular pathogenesis of these 3 adrenocortical neoplastic lesions. Below, I summarized the main findings of my original articles in these fields: (1) IGF2 is the most overexpressed transcript in adrenocortical carcinomas compared to adenornas, but it doesn't have any prognostic importance. In children, its receptor (IGF 1 R) is a molecular predictor of tumor recurrence and a potential therapeutic target for the pediatric group. SF 1 gene is very often amplified in pediatric adrenocortical tumors, leading to its gene and protein overexpression. In addition, betacatenin mutations and/or its nuclear accumulation are associated with reduced overall and disease-free survival in aduIt carcinomas. LIN28, an important RNA-binding protein, has a key role in cancer progression and metastasis. In adult carcinomas, a LIN28 weak expression is an independent predictor of recurrence. Overexpression of mir-v, a LIN28 negative regulator, is also associated with reduced overall and disease-free survival. Similarly, a weak DICERl expression is a significant predictor of recurrence in adult carcinomas. (2) In PPNAD, PRKARIA haploinsuficiency induces tumor formation without the loss of normal allele. Additionally, Prkar 1 a haploinsuficiency seems to have a synergic effect to promote tumorigenesis triggered by other defects, such as Trp53+/- e su": The deregulation of cell cycle proteins, such as cyclin D] and E2F], and Wnt signaling are important downstream mediators of cAMP/PKA activation. The increased PKA activation upregulates the caspase-l non-inflamatory pathway through the protooncogen ETSl activation, and leads to bone tumor formation in CNC. (3) The majority of adrenocortical benign lesions leading to Cushing syndrome are associated with cAMP/PKA deregulation. PMAH with GNAS mutation upregulates extracellular matrix-receptor and focal adhesion pathways in comparison to PPNAD caused by PRKARIA mutation. The growth of PMAH nodules is characterized by chromosomal gains and cancer pathway enrichment. Finally, inactivating heterozygous mutations in ARMe5 gene occur in approximately 50% of PMAH patients and is associated with an autosomal dominant inheritance and incomplete penetrance
 
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Data de Publicação
2016-06-14
 
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