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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.99.2018.tde-20062018-091703
Document
Author
Full name
Ana Carolina Soares de Oliveira
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2018
Supervisor
Committee
Romano, Camila Malta (President)
Casseb, Jorge Simão do Rosário
Sohler, Marzia Puccioni
Sabino, Ester Cerdeira
Smid, Jerusa
Title in Portuguese
Determinação de um perfil de marcadores associados às desordens neurocognitivas em indivíduos portadores de HIV-1
Keywords in Portuguese
Biomarcadores
HIV
Manifestações neurológicas
Abstract in Portuguese
Apesar da introdução da HAART, formas leves de Transtornos Neurocognitivos Associados ao HIV (HAND) permanecem altamente prevalentes, afetando metade de todos os indivíduos infectados. A inflamação sistêmica e localizada induzida pelo HIV é considerada um dos mecanismos da HAND, e embora muitos biomarcadores potenciais tenham sido estudados, até o momento nenhum deles provou ser útil na prática clínica. Portanto, o objetivo desse trabalho foi investigar os níveis de biomarcadores de ativação celular, neurodegeneração e virológicos, no líquido cefalorraquidiano (CSF), e também marcadores genéticos no sangue, buscando associá-los à presença de HAND. Materiais e métodos: Utilizando um desenho transversal, níveis dos marcadores de ativação celular sCD14, Neopterina, MCP-1, IL-1b, IL-6, TNF-?, CXCL-10, IFN-? e MIP-1?; marcadores neuronais Tau, p-Tau, A?40, A?42 e Neurofilamentos; carga viral de HIV e níveis ApoE foram mensurados em 84 amostras de LCR , e a genotipagem do vírus, bem como a genotipagem da ApoE, foram feitas no sangue de 33 indivíduos infectados pelo HIV com alteração neurocognitiva assintomático (ANI), 15 com alteração neurocognitiva de leve a moderada (MND), 15 com demência associada ao HIV ( HAD), 14 controles infectados pelo HIV (C HIV +) e 7 controles não infectados pelo HIV (C HIV-). Os dados clínicos também foram avaliados. Resultados: O parâmetro de idade diferiu estatisticamente entre os grupos, por isso foi ajustado para análise posterior. Os controles HIV+ e o grupo HAND estavam todos sob HAART e aproximadamente 96% deles apresentaram carga viral plasmática e liquórica suprimidas. Os marcadores de neurodegeneração não diferiram estatisticamente entre os grupos. No entanto, os marcadores de ativação celular IFN-gama, IL-1beta e sCD14, juntamente com a ApoE, mostraram diferenças significativas. A análise discriminatória revelou que ApoE e IL-1? juntos possuem maior poder discriminatório para diferenciar o grupo HAND dos controles HIV+. A IL-1b mostrou um aumento progressivo no declínio cognitivo, enquanto os níveis de ApoE mostraram-se mais elevados nos controles HIV+, grupo que também teve a maior porcentagem de genótipo ?4. sCD14 por sua vez mostrou-se elevado no grupo HAND, enquanto IFN-? apresentou queda. Conclusão: Os resultados reforçam o conceito de que a elevação da regulação das citocinas pró-inflamatórias, como sCD14 e IL-1beta, pode desempenhar um papel na patogênese da HAND, mesmo nos pacientes com supressão viral.Em contrapartida, nenhum marcador de neurodegeneração apresentou diferença estatística entre os grupos. É possível que as diferenças encontradas em relação a ApoE nos grupos, tanto tem termos de regulação como a presença do genótipo e4, indique algum mecanismo compensatório, que poderia resultar em um fator protetor contra HAND, portanto deve ser melhor estudado.
Title in English
Determination of a marker's profile associated with neurocognitive disorders in HIV-1 individuals
Keywords in English
Biomarkers
HIV
Neurological manifestations
Abstract in English
Despite the introduction of HAART, mild forms of HIV-associated Neurocognitive Disorders (HAND) remain highly prevalent, affecting half of all infected individuals. Systemic and localized inflammation induced by HIV is considered to be one of the mechanisms of HAND, and although many potential biomarkers have been studied, none of them have proven to be useful in clinical practice. Therefore, the objective of this study was to investigate the levels of biomarkers of cellular activation, neurodegeneration and virological, in the cerebrospinal fluid (CSF), as well as genetic markers in the blood, seeking to associate them with the presence of HAND. Materials and methods: Using a cross-sectional design, levels of the cell activation markers sCD14, Neopterin, MCP-1, IL-1b, IL-6, TNF-?, CXCL-10, IFN-? and MIP-1?; neuronal markers Tau, p-Tau, A?40, A?42 and Neurofilaments; HIV viral load and ApoE levels were measured in 84 CSF samples, and virus genotyping and ApoE genotyping were done in the blood of 33 HIV-infected individuals with asymptomatic neurocognitive impairment (ANI), 15 with neurocognitive impairment (MND), 15 with HIV-associated dementia (HAD), 14 HIV-infected controls (C HIV +), and 7 non-HIV-infected controls (C HIV-). Clinical data were also evaluated. Results: The age parameter differed statistically between the groups, so it was adjusted for later analysis. HIV + controls and HAND group were all under HAART and approximately 96% of them had suppressed plasma and CSF viral load. Neurodegeneration markers did not differ statistically between the groups. However, the cell activation markers IFN-gamma, IL-1beta and sCD14, along with ApoE, showed significant differences. Discriminatory analysis revealed that ApoE and IL-1? together have greater discriminatory power to differentiate HAND group from HIV + controls. IL-1b showed a progressive increase in cognitive decline, while ApoE levels were higher in HIV + controls, which also had the highest percentage of ?4 genotype. sCD14 in turn showed to be elevated in the HAND group, while IFN-? showed decrease. Conclusion: The results reinforce the concept that increased regulation of proinflammatory cytokines, such as sCD14 and IL-1beta, may play a role in the pathogenesis of HAND, even in patients with viral suppression. On the other hand, no neurodegeneration marker presented statistical difference between groups. It is possible that the differences found regarding ApoE in the groups, both in terms of regulation and the presence of the e4 genotype, indicate some compensatory mechanism, which could result in a protective factor against HAND, so it should be better studied.
 
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Publishing Date
2018-06-21
 
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