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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.9.2010.tde-22042010-112457
Document
Auteur
Nom complet
Helio Salvio Neto
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2010
Directeur
Jury
Matos, Jivaldo do Rosário (Président)
Araujo, Adriano Antunes de Souza
Cavalheiro, Eder Tadeu Gomes
Longo Junior, Luiz Sidney
Machado, Luci Diva Brocardo
Titre en portugais
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente e de estabilidade do prednicarbato por meio de técnicas termoanalíticas, e encapsulação do fármaco em sílica mesoporosa do tipo SBA-15
Mots-clés en portugais
Análise Térmica
Compatibilidade. Cinética
Prednicarbato
SBA-15
Resumé en portugais
Nos últimos 30 anos, a incidência da dermatite atópica aumentou de 4 para 12% em toda população mundial, acarretando um aumento significativo nos custos envolvidos no seu tratamento, tanto para as famílias, quanto para os sistemas de saúde. Para a dermatite atópica que ocorre de maneira suave à moderada, os corticosteróides de uso tópico são usualmente utilizados. Dentre eles, o prednicarbato se destaca por ser um potente agente antiinflamatório e por ter um baixo potencial em causar atrofia de pele. Neste trabalho, inúmeras técnicas de análise e de caracterização, em especial as técnicas de DSC e TG, foram utilizadas para auxiliar no desenvolvimento racional de uma formulação farmacêutica semi-sólida de uso tópico contendo o prednicarbato como ingrediente ativo. Diversas aplicações da análise térmica voltada à tecnologia farmacêutica foram apresentadas. A estrutura química do produto sólido intermediário originado na primeira etapa do processo de decomposição térmica do prednicarbato foi determinada a partir da associação dos resultados termoanalíticos àqueles obtidos pelas técnicas de RMN, CLAE-EM/EM e espectroscopia de absorção na região do infravermelho. Avaliando-se os resultados, foi possível correlacionar à etapa de decomposição térmica do fármaco com a eliminação do grupo químico carbonato ligado ao seu C17. As curvas TG/DTG das misturas físicas 1:1 entre o prednicarbato e os excipientes álcool estearílico e estearato de glicerila mostraram uma redução da temperatura em que o processo de decomposição térmica do fármaco se inicia (Tonset TG), enquanto que para a mistura prednicarbato/pirrolidona carboxilato sódio, a presença do excipiente pouco interferiu no início do processo ( ΔTMáx dm / dt=0 DTG = 3 ºC), mas originou um aumento da taxa de decomposição (ΔTpico DTG = 35 ºC). A alteração da estabilidade térmica do prednicarbato evidenciada no estudo de compatibilidade com o excipiente estearato de glicerila foi também observada na avaliação da Ea desta reação de decomposição. A redução do valor da Ea da reação de decomposição do fármaco na mistura binária em relação à amostra do fármaco isolado confirmou a alteração. Os resultados obtidos no estudo cinético a partir do método não-isotérmico (OZAWA, 1965) e isotérmico (equação de Arrhenius) apresentaram semelhante redução percentual do valor de Ea, aproximadamente igual a 45%. A análise térmica também foi utilizada na avaliação da amostra proveniente do processo de encapsulação do prednicarbato em sílica mesoporosa altamente ordenada do tipo SBA-15. Com a redução da taxa de decomposição térmica do fármaco encapsulado (Δm600-850ºC TG = 20%) foi possível atribuir à encapsulação, uma função protetora. Os resultados obtidos pela técnica de adsorção de N2 confirmaram a presença do prednicarbato no interior dos poros da sílica. Assim como a função protetora fornecida pela sílica ao prednicarbato, a avaliação comparativa entre os perfis de liberação do fármaco livre e encapsulado permitiu atribuir à encapsulação o diferente perfil de liberação observado. Deste modo, a partir dos resultados obtidos no decorrer deste trabalho, foi possível observar que a análise térmica atuou como parte integrante de diversas etapas do extenso processo que envolve o desenvolvimento de um medicamento.
Titre en anglais
Compatibility drug/excipient and stability studies of prednicarbate by thermal analysis, and loading of drug in mesoporous silica type SBA-15
Mots-clés en anglais
Compatibility
Kinetic
Prednicarbate
SBA-15
Thermal Analysis
Resumé en anglais
In the last 30 years the incidence of atopic dermatitis increased from 4 to 12% around the world, resulting in a significant increase in costs involved to its treatment, both for families and for health systems. For atopic dermatitis that occurs on a weak to moderate way, the topical corticosteroids are frequently used. Among them, the prednicarbate has special attention due to its potent anti-inflammatory activity and due to its low potential in causing skin atrophy. In this work, several analytical and characterization techniques, especially the DSC and TG, were used to assist in the rational development of a semi-solid pharmaceutical formulation for topical use containing prednicarbate as active ingredient. A lot of applications of thermal analysis focused on pharmaceutical technology were presented. The elucidation of chemical structure of the solid product formed at the first thermal decomposition step of the prednicarbate was performed using the thermoanalytical results and results obtained by NMR, HPLC-MS/MS and infrared spectroscopy. Assessing the results, it was possible to correlate the thermal decomposition step of prednicarbate with to elimination of carbonate group bonding to its C17, and subsequent formation of double-bond between C17 and C16. The TG/DTG curves of the binaries mixtures between the drug and stearyl alcohol and glyceryl stearate showed a significant change in the first thermal decomposition step of prednicarbate. For the 1:1 physical mixture between prednicarbate and sodium pirrolidone carboxylate, the TG/DTG curves showed an increase in the thermal decomposition rate of the drug (ΔTpico DTG = 35 ºC), but the presence of pirrolidone almost did not interfere at the beginning of this first thermal decomposition stage (ΔTMáx dm / dt=0 DTG = 3 ºC). The change of thermal stability of prednicarbate observed in the compatibility study with glyceryl stearate excipient was also observed during the evaluation of Ea value of this decomposition reaction. The reduction of Ea value to this reaction in binary mixture, when compared with Ea obtained by the sample of the prednicarbate alone, confirmed this modification. The results obtained in kinetic study using the isothermal method (Arrhenius equation) and non-isothermal method (OZAWA, 1965) showed a similar reduction of Ea value, approximately equal to 45%. Thermal analysis was also used in the assessment of sample from loading process of prednicarbate in mesoporous silica type SBA-15. The reduction observed in the rate of thermal decomposition reaction to the drug-loaded (Δm600-850ºC TG = 20%) allowed attributing the protective function to the loading. The results obtained by N2 absorption technique confirmed the presence of drug absorption into SBA-15 pores. The comparative evaluation of drug release profiles between prednicarbate free and loaded allows assigning to loading the different release profile observed. Therefore, the results obtained in this work showed thermal analysis as an important tool in several stages of the extensive process that involves the development of a pharmaceutical formulation.
 
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Date de Publication
2010-05-25
 
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