The study of the polymorphism of lercanidipine hydrochloride (LRC) has revealed a significative impact on solubility with a strong dependence on buffer type, pH, and ionic strength. For the first time, unexpected changes in the solubility ratio between two polymorphic forms of LRC (forms I and II) depending on the media composition were identified, and its potential consequences to the pharmacokinetic performance were evaluated through physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling using GastroPlus^(TM); the results suggest that in cases of low stomach acidity, form II is potentially less bioavailable than form I. Phosphate buffer showed to promote less solubility variation in the concentration range of 0.01-0.1 mol·L^-1 and favored solubility increase for both forms in the 2-3.5 pH range when compared to a citric acid buffer. Solid-state characterization of both polymorphs accompanied by polythermal solubility experiments carried out in ethanol and acetonitrile permitted to establish the thermodynamic relationship between the two polymorphs as monotropic. Furthermore, forced degradation was applied to determine thermal and photostability of each form, determining form I as the less chemically stable. Determination LRC form II crystalline structure was accomplished based on the successful obtainment of its single crystal, while structural data of LRC form I was estimated by applying single-value decomposition approach to its X-ray powder diffraction scans.

A investigação do polimorfismo do cloridrato de lercanidipina (LRC) revelou um impacto significativo na solubilidade com forte dependência do tipo de tampão, pH e força iônica. Pela primeira vez, mudanças inesperadas na relação de solubilidade entre duas formas polimórficas de LRC (formas I e II), dependendo da composição do meio, foram identificadas e suas conseqüências potenciais para o desempenho farmacocinético foram avaliadas através de modelagem farmacocinética (PBPK) usando GastroPlus^(TM); os resultados sugerem que, em casos de baixa acidez estomacal, a forma II é potencialmente menos biodisponível que a forma I. O tampão fosfato mostrou promover menor variação de solubilidade na faixa de concentração de 0.01-0.1 mol·L^-1 e aumento de solubilidade favorecido para ambas as formas em pH 2-3,5 quando comparado com um tampão de ácido cítrico. A caracterização em estado sólido de ambos os polimorfos e experimentos politermais de solubilidade realizados em etanol e acetonitrila permitiram estabelecer a relação termodinâmica de estabilidade entre os dois polimorfos como monotrópica. Além disso, a degradação forçada foi aplicada para determinar as propriedades térmicas e fotoestáveis de cada forma, determinando a forma I como menos quimicamente estável. A determinação da estrutura cristalina da forma II de LRC foi realizada com base na obtenção de seu monocristal, enquanto os dados estruturais da forma I de LRC foram estimados aplicando uma abordagem de decomposição de valor único para suas varreduras de difração de raios X.