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Dissertação de Mestrado
Documento
Autor
Nome completo
Vedilaine Aparecida Bueno da Silva Macedo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2017
Orientador
Banca examinadora
Santos, Silvia Regina Cavani Jorge (Presidente)
Nascimento, Jorge Willian Leandro
Lanchote, Vera Lucia
Strabelli, Tânia Mara Varejão
Título em português
Abordagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) da vancomicina no controle da sepse por patógenos gram-positivos em pacientes queimados críticos pediátricos
Palavras-chave em português
Abordagem PK/PD
Controle terapêutico
Farmacocinética
Pacientes Queimados Sépticos Pediátricos
Vancomicina
Resumo em português
INTRODUÇÃO - OBJETIVO: A vancomicina é um glicopeptídeo de primeira escolha largamente prescrito aos pacientes críticos no tratamento de infecções graves causadas por patógenos nosocomiais Gram-positivos susceptíveis. Os pacientes grandes queimados são considerados pacientes críticos pelas condições metabólicas e importantes alterações fisiopatológicas decorrentes do choque séptico que modificam a farmacocinética da vancomicina. Destaca-se, entretanto que nos pacientes críticos queimados pediátricos essa alteração ocorre em diferente proporção quando comparada aquela reportada para pacientes adultos. Assim sendo, a efetividade desse antimicrobiano é um desafio para a equipe clínica da terapia intensiva, uma vez que a dose empírica nesses pacientes tem fornecido concentrações inferiores às recomendadas, resultando em falha terapêutica pela falta de cobertura do antimicrobiano contra patógenos susceptíveis, CIM ≥1mg/L. O objetivo foi realizar o monitoramento das concentrações plasmáticas de vancomicina seguido da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD) a fim de se avaliar a efetividade do regime empírico recomendado ao paciente crítico pediátrico e se realizar o ajuste de dose para erradicação dos patógenos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Incluíram-se 20 pacientes (14M/6F), função renal normal com média de idade 5,95 (4,5-7,4) anos, peso 25,2 (20,5-30)kg, superfície de área queimada total 31,1(25-37)%. Os acidentes foram causados pelo fogo/ combustão por álcool; registrou-se lesão inalatória (12/20) e uso de drogas vasoativas e ventilação mecânica em 13/20 pacientes. Os exames de rotina laboratorial foram realizados diariamente; antes do início da terapia antimicrobiana, colheram-se amostras de sangue no D0 para cultura e realização do teste de susceptibilidade. Os pacientes foram investigados em diferentes seguimentos durante o choque séptico; o regime de dose empírica recomendada pelo CCIH foi prescrito e 3-4 amostras seriadas de sangue (1,5 mL/cada) foram coletadas do CVC no intervalo de dose após a dose diária empírica recomendada e após a individualização da terapia medicamentosa. A quantificação de vancomicina plasmática foi realizada através da cromatografia líquida. Na modelagem PK utilizou-se o programa PK Solutions Noncompartmental Data Analysis versão 2.0. Na abordagem PK/PD e no tratamento estatístico aplicou-se o programa GraphPad Prisma v.5.0. Empregou-se a razão da área sob a curva (ASCss0-24) e concentração inibitória mínima superior a 400 (ASCss0-24/CIM>400) como índice preditivo de efetividade recomendada para o antimicrobiano. Aplicou-se estatística paramétrica com relação aos dados demográficos e laboratoriais, e estatística não paramétrica com relação à dose, concentração plasmática, área sob a curva, constantes farmacocinéticas e efetividade do antimicrobiano. Aplicaram-se nesse estudo os testes paramétricos (ANOVA e Teste T de Student) e não paramétricos (Wilcoxon e Mann Whitney) no programa GraphPad Prisma v.5.0., e o nível de alfa igual ou inferior a 0,05 (P<0,05) foi considerado na significância estatística. RESULTADOS: A dose empírica de vancomicina foi 50 (44-51) mg/kg dia, mediana (quartis, IQ25-75) mostrou que o alvo foi atingido para 85% (17/20) dos pacientes apenas contra cepas sensíveis (CIM&≤1mg/L), ficando desta forma todos os pacientes desprotegidos contra cepas CIM >1mg/L (CIM: 2-4 mg/L). Então, registrou-se alteração de conduta médica relativa à prescrição com aumento da dose diária de vancomicina 94 (85-104) mg/Kg. Esse aumento se mostrou significativo com relação a dose inicial empírica, p<0,05. Após nova estabilização pela terapia dose ajustada, e coletas de sangue no platô, o alvo PK/PD foi alcançado para todos os pacientes, contra patógenos CIM 1mg/L. Entretanto, apenas 5/20 pacientes alcançaram o alvo PK/PD contra cepas susceptíveis CIM: 2mg/L, sendo que nenhum paciente se mostrou coberto contra cepas CIM 4mg/L. CONCLUSÃO: O regime empírico de dose recomendado para a vancomicina não se mostrou efetivo contra os patógenos sensíveis isolados. Concluindo, o controle terapêutico, estudo da farmacocinética e abordagem PK/PD realizado em tempo real possibilitou a alteração precoce de prescrição da vancomicina nos pacientes pediátricos grandes queimados de forma a otimizar a terapia antimicrobiana e o controle das infecções causadas por patógenos hospitalares susceptíveis (CIM ≥1mg/L).
Título em inglês
Vancomycin pharmacokinetic-pharmacodynamic approach for the control of septic shock caused by gram-positive pathogens in paediatric critical burn patients
Palavras-chave em inglês
Pediatric Septic Burn Patients
PK- PK/PD Approach
TDM-LC
Vancomycin
Resumo em inglês
INTRODUCTION- OBJECTIVE: Vancomycin is a first choice glycopeptide largely prescribed to critically ill adult or pediatric patients under therapy of severe infections caused by gram-positive susceptible nosocomial strains. Burn patients have metabolic conditions that change the pharmacokinetics of vancomycin in the treatment of severe infections. Pediatric patients are even more complicated because pharmacokinetic changes are quite different compared to adults, then effective vancomycin dose regimen is a challenge to clinic staff, once the initial dose recommended cannot reach the target against MIC ≥ 1 mg/L strains. Then therapeutic fail with impact on desired outcome. Therefore the rational of study was to apply therapeutic drug plasma monitoring (TDM) in order to identify the pharmacokinetic changes that occur in paediatric burns through PK/PD approach to perform in a real time the dose adjustment required. METHODS - CASUISTRY: Twenty septic burn pediatric patients was investigated after the admission in the Intensive Care Unit of Burns (ICBU) Plastic Surgery Division of HCFMUSP. Vancomycin empiric dose regimen recommended was prescribed 500mg every 6 hours, and patients received one hour drug infusion. Blood sampling was performed after drug infusion at time dose interval (1.5 mL/tube, sodium EDTA): 2nd or 3rd h, 4th, and before the next dose. Vancomycin was quantified by liquid chromatography (LC). Pharmacokinetics was investigated on the basis on one compartment open model by Noncompartmental Data Analysis PK Solutions v 2.0, software. PK/PD approach was based on the ratio of area under the plasma concentration - time curve (AUCss0-24) and the minimum inhibitory concentration (MIC) performed by GraphPad Prism v 5.0 software. The predictive index of drug effectiveness recommended was ASCss0-24/CIM>400. Statistics also was performed through by GraphPad Prism v 5.0 software by application of parametric tests to demographic data and also to laboratorial data (ANOVA, Student T test). Nonparametric statistics was applied related to dose, drug plasma measurements and AUC, kinetic data, data related to drug effectiveness (Mann Whitney). Statistical significant difference was considered, alpha lower than 0,05 (P<0,05). RESULTS -CONCLUSION: It was shown that the therapeutic target was reached to 85% (17/20) patients with the empiric daily dose of vancomycin (44-51) mg/kg, median (quartiles, IQ25-75) only for susceptible strains (MIC≤1mg/L). Then, changes of the prescription occurred in a real time and the daily dose was increased to 94 (85-104) mg/kg, p<0.05. New blood sampling was done at the steady state for TDM, PK and PK/PD approach and the target was reached for all patients MIC 1 mg/L strains; while the target was reached only 5/20 patients against MIC: 2mg/L susceptible strains, and none patient reached the target against MIC 4mg/L strains. It was shown that the drug effectiveness wasn't guaranteed by the vancomycin dose regimen recommended for the treatment of sepsis caused by nosocomial MIC≥1mg/L strains. In conclusion, TDM, pharmacokinetic study and PK/PD approach must be considered important tools do change vancomycin prescription in a real time in order to optimize the antimicrobial treatment of septic shock caused by nosocomial pathogens.
 
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Data de Publicação
2017-12-13
 
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