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Tese de Doutorado
Documento
Autor
Nome completo
Samanta Cardozo Mourão
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2009
Orientador
Banca examinadora
Porta, Valentina (Presidente)
Freitas, Osvaldo de
Gremião, Maria Palmira Daflon
Rolim, Clarice Madalena Bueno
Serra, Cristina Helena dos Reis
Título em português
Correlação in vitro in vivo para formas farmacêuticas sólidas de liberação modificada contendo diclofenaco de sódio
Palavras-chave em português
Comprimidos matriciais
Correlação in vitro-in vivo
Diclofenaco de sódio
Dissolução
Estudo de biodisponibilidade
Formas farmacêuticas
Resumo em português
A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução.
Título em inglês
In vitro-in vivo correlation for sodium diclofenac modified release tablet formulations
Palavras-chave em inglês
Bioavailability
Dissolution
Dosage forms
In vitro-in vivo correlation
Matrix tablet
Sodium diclofenac
Resumo em inglês
The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.
 
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Data de Publicação
2010-05-12
 
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