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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.9.2004.tde-24022015-073248
Documento
Autor
Nome completo
Ana Cristina Lo Prete
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2004
Orientador
Banca examinadora
Maranhao, Raul Cavalcante (Presidente)
Bydlowski, Sergio Paulo
Gomes, Ligia Ferreira
Título em português
Toxicidade e ação antitumoral de um derivado do quimioterápico etoposídeo (oleato de etoposídeo) associado a uma microemulsão rica em colesterol
Palavras-chave em português
Antineoplásicos (efeitos)
Antineoplásicos (toxicidade)
Etoposídeo
LDE
Lipídeos (aplicações terapêuticas)
Microemulsão
Quimioterapia
Resumo em português
Ao utilizar uma microemulsão lipídica artificial rica em colesterol (LDE), como transportador de fármacos antineoplásicos, é possível aumentar a dose administrada com redução dos efeitos tóxicos. Quando injetada na circulação, a LDE liga-se aos receptores da lipoproteína de baixa densidade (rLDL). Grande parte das células neoplásicas apresenta aumento da expressão dos rLDL, permitindo aumento da concentração da LDE e do fármaco nestes tecidos. Recentemente, o quimioterápico etoposídeo foi associado à LDE através de uma modificação em sua estrutura, sem alterar o efeito citotóxico do fármaco e sendo captado via rLDL. Neste estudo, deu-se continuidade a esta linha, realizando os estudos pré-clínicos, em camundongos, da associação LDE-oleato de etoposídeo. Foram realizados estudos de toxicidade crônica e toxicidade aguda, tendo sido determinadas as doses máximas toleradas (DMT) e doses letais (DL) da LDE-oleato de etoposídeo em comparação com o fármaco comercial. A DMT para a formulação LDE-oleato de etoposídeo é oito vezes maior do que a encontrada para o etoposídeo comercial, enquanto a DL50 é 5,4 vezes menor, o que demonstra uma redução significativa da toxicidade do fármaco após a modificação e associação à LDE. No mesmo modelo animal, foi comparada a eficácia antitumoral das formulações de LDE-oleato de etoposídeo e etoposídeo comercial, através da observação da evolução do crescimento tumoral e porcentagem de sobrevivência. A associação LDE-oleato de etoposídeo mostrou-se mais efetiva em retardar o crescimento tumoral, assim como promoveu aumento da taxa de sobrevida quando, comparado ao etoposídeo comercial. Dessa forma, a associação LDE-oleato de etoposídeo aumentou o índice terapêutico do fármaco.
Título em inglês
Toxicity and antitumor action of a derivative of etoposide chemotherapy (etoposide oleate) associated with a cholesterol-rich microemulsion
Palavras-chave em inglês
Antineoplastic (effects)
Antineoplastic (toxicity)
Chemotherapy
Etoposide
LDE
Lipids (therapeutic applications)
Microemulsion
Resumo em inglês
When using a cholesterol-rich microemulsion (LDE), as an antineoplastic drug transporter, it is possible to increase the administered dose and reduce its side effects. When injected in the circulation, LDE binds to the low density lipoprotein receptors (LDLr). Most of the neoplastics cells has LDLr overexpressed, what leads to LDE and drug concentration in these tissues. Recently, the etoposide was associated to LDE through a modification in its structure, without changing the drug cytotoxic effect and being uptaken by rLDL. This study follows up the LDE-etoposide oleate development, through in mice pre-clinical studies. Chronic toxicity and acute toxicity studies were accomplished to determinate the maximum tolerated doses (MTD) and lethal doses (DL) of LDE-etoposide oleate comparing with the commercial drug. The LDE-etoposide oleate MTD is 8-fold higher than the commercial etoposídeo, while DL50 is 5,4-fold lower, resulting in a significant reduction of the drug toxicity after the modification and association to LDE. In the same animal model, it was compared the antitumoral activity effectiveness of the LDE-etoposide oleate and commercial etoposide, through the observation of the growth tumoral inhibition and survival percentage. The association LDE- etoposide oleate showed to be more effective in inhibit the tumoral growth and promoted increase of the median survival as compared to the commercial etoposide. In conclusion, the association LDE-etoposide oleate increased the therapeutic index of the drug.
 
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AnaCristinaLoPrete_M.pdf (823.65 Kbytes)
Data de Publicação
2015-02-24
 
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