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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.9.2009.tde-06122011-115728
Documento
Autor
Nome completo
Álvaro Danilo Cerda Maureira
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2009
Orientador
Banca examinadora
Hirata, Rosário Dominguez Crespo (Presidente)
Faludi, André Arpad
Faria, Eliana Cotta de
Título em português
Receptor scavenger BI: efeito de polimorfismos e atorvastatina na expressão gênica em indivíduos hipercolesterolêmicos
Palavras-chave em português
Atorvastatina
Bioquímica Clinica
Farmacogenética
Farmacogenômica
hipercolesterolemia (Estudo clínico; Terapia)
Lipídeos (Metabolismo)
Polimorfismo (Análise)
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
Receptor scavenger classe B tipo I (SR-BI)
Resumo em português
O receptor scavenger classe B tipo I (SR-BI) media a captação seletiva do colesterol da lipoproteina de alta densidade (HDL) e participa no effluxo do colesterol livre para aceptores lipoprotéicos. A HDL tem um importante rol aterogênico associado com sua participação no transporte reverso do colesterol. Polimorfismos no gene que codifica para o SR-BI (SCARB1) foram relacionados com alterações do perfil lipídico sérico e outros fatores de risco associados com doença cardiovascular. As estatinas são inibidores da síntese do colesterol utilizados no tratamento da dislipidemia. Vários polimorfismos em genes envolvidos no metabolismo intermediario de lipideos foram relacionados com diferenças na resposta a hipolipemiantes. Com a finalidade de avaliar o efeito de polimorfismos do SCARB1 sobre o perfil lipídico sérico, expressão gênica e a resposta a estatinas, foram selecionados 185 indivíduos normolipidêmicos (NL) e 147 pacientes hipercolesterolêmicos (HC). Os pacientes HC foram tratados com atorvastatina (10 mg/dia/4 semanas). DNA e RNA foram extraídos de amostras de sangue periférico. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) G4A, In5C>T e Ex8C>T foram detectados por PCR-RFLP. A expressão de RNAm do SCARB1 em células mononucleares de sangue periférico (CMSP) foi analisada por PCR em tempo real usando o gene da Ubiquitina c (UBC) como referência endógena. Nos indivíduos HC, as freqüências dos alelos raros G4A (12%), In5C>T (7%) e Ex8C>T (40%), no grupo HC, foram similares às encontradas no grupo NL (4A: 15%, In5T: 7%, e Ex8T: 35%, p>0,05). O alelo SCARB1 4A (genótipos GA + AA) foi associado com valores diminuídos de apoAI no grupo NL. O alelo In5T foi associado com maior concentração LDL-C sérico (p=0,029), em NL, e com apoB e razão apoB/apoAI elevadas (p>0,05) no grupo HC. O SNP SCARB1 Ex8C>T não foi relacionado com o perfil lipídico sérico basal, embora os portadores do genótipo Ex8CC foram associados com resposta reduzida ao tratamento com atorvastatina mostrando menor variação de colesterol total, LDL-C, apoB e razão apoB/apoAI. O SNP Ex8C>T foi associado com maior probabilidade (OR=3,1; 95% IC: 1,00-9,5; p=0,044) de ter uma resposta à atorvastatina diminuída. Os SNPs SCARB1 In5C>T e Ex8C>T estão em desequilíbrio de ligação. O haplótipo G1C5C8/G1T5C8 foi associado com concentrações basais elevadas de triglicérides e VLDL-C em NL e diminuídas de HDL-C e apoAI em HC. Os haplótipos G1C5C8/A1C5C8 e C5C8/C5C8 tiveram variação diminuída da apoB quando comparados com os outros haplótipos, G1C5C8/A1C5C8 e o diplótipo C5C8/C5C8 também apresentou uma variação reduzida da razão apoB/apoAI. Os SNPs G4A e In5C>T estão associados com diminuição da expressão gênica do SCARB1 em NL. O tratamento com atorvastatina não modifica a expressão de RNAm do SCARB1 em CMSP nos HC. Esses resultados são sugestivos de que os polimorfismos no SCARB1 estão associados com valores basais do perfil lipídico sérico e de expressão de RNAm do SCARB1, assim como de resposta à atorvastatina.
Título em inglês
Scavenger receptor class BI: polymorphisms and atorvastatin effects on gene expression in hypercholesterolemic individuals
Palavras-chave em inglês
Atorvastatin
Clinical Biochemistry
Hypercholesterolemie (Clinical study; Therapy)
Lipids (Metabolism)
Pharmacogenetics
Pharmacogenomics
Polymorphism (Analysis)
Scavenger receptor class b type I (SR-BI)
Single nucleotide polymorphism (SNP)
Resumo em inglês
The scavenger receptor class B type I (SR-BI) mediates the selective uptake of the high density lipoprotein (HDL) cholesterol and it participates in the free cholesterol efflux to lipoprotein acceptors. HDL has an important antiatherogenic role associated with important activity in the cholesterol reverse transport. Polymorphisms in the SR-BI gene (SCARB1) have been related to variations on plasma lipoprotein profile and other risk factors for cardiovascular disease. Statins are potent inhibitors of cholesterol synthesis prescribed for treatment of the dislipidemia. Several polymorphisms in genes involved in intermediary metabolism of lipids have been related to differences in response to lowering-cholesterol drugs. In order to evaluate the effect of SCARB1 polymorphisms on serum lipids, gene expression and lipid-lowering response to atorvastatin, 185 normolipidemic (NL) and 147 hypercholesterolemic (HC) individuals were selected. HC individuals were treated with atorvastatin (10 mg/day/4 weeks). DNA and RNA were extracted from peripheric blood mononuclear cells (PBMC). SCARB1 mRNA expression was analyzed by real time PCR using ubiquitin c gene (UBC) as endogenous reference. The frequencies of the rare alleles in HC group (G4A: 12%; In5C>T: 7%, and ExC>T: 39%) were similar to those found in NL individuals (4A: 15%, In5T: 7%, and Ex8T: 35%, p>0.05). The SCARB1 4A allele (GA+AA genotypes) was associated with lower apoAI concentration in NL. The In5T allele was associated with higher serum LDL-C (p=0,029) in NL individuals, and with higher apoB and apoB/apoAI ratio (p>0,05) in HC group. SCARB1 Ex8C>T SNP was not related to serum lipids profile, however Ex8CC genotype carriers had lower variation of total cholesterol, LDL-C, apoB and apoB/apoAI ratio in response to atorvastatin. SCARB1 Ex8C>T was associated with higher chance to have a lower atorvastatin response (OR=3.1, 95% CI: 1.00-9.5; p=0.044). SCARB1 In5C>T and ExC>T were in linkage disequilibrium. G1C5C8/G1T5C8 SCARB1 haplotype was associated with higher level of triglycerides and VLDL-C in NL and lower HDL-C and apoAI levels in HC individuals. G1C5C8/A1C5C8 haplotype and C5C8/C5C8 diplotype had lower variations on apoB than the other haplotypes, and G1C5C8/A1C5C8 had also lower variation on apoB/apoAI ratio. G4A and In5C>T SNPs are associated with lower SCARB1 mRNA expression in PBMC of NL individuals. Atorvastatin therapy did not modify the expression level of the SCARB1 transcript in HC. Our results suggest that SCARB1 polymorphisms are associated with basal serum lipids profile, mRNA SCARB1 expression and atorvastatin response.
 
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Data de Publicação
2013-03-28
 
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