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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.9.2007.tde-29052007-152154
Documento
Autor
Nome completo
Fávero Reisdorfer Paula
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2007
Orientador
Banca examinadora
Tavares, Leoberto Costa (Presidente)
Albuquerque, Cristina Northfleet de
Pasqualoto, Kerly Fernanda Mesquita
Serrano, Silvia Helena Pires
Yagui, Carlota de Oliveira Rangel
Título em português
QSPR/SAR em derivados 5-nitro-heterocíclicos com atividades antichagásica. Estudo das relações entre o potencial de redução do grupo nitro e propriedades físico-químicas
Palavras-chave em português
Doença de Chagas
Modelagem molecular
Nitrocompostos
QSPR
Quimiometria
SAR
Resumo em português
Alguns nitrocompostos apresentam atividade antichagásica resultante do processo de redução do grupo nitro com conseqüente formação de radical nitro ânion e de intermediários tóxicos ao parasita. A variação estrutural dos derivados 5-nitroheterocíclicos pode interferir no processo de redução destes compostos e, também, na atividade biológica. Neste aspecto, o estudo da redução dos nitrocompostos por meio de técnicas voltamétricas, como a voltametria cíclica e a voltametria de onda quadrada é uma forma de avaliar ou até simular o mecanismo de ação destes derivados. Assim, a avaliação de processos eletródicos e a determinação dos potenciais de redução dos nitrocompostos fornecem subsídios para a compreensão do mecanismo da atividade antiparasitária. Neste trabalho, desenvolveram-se procedimentos eletroquímicos utilizados para a determinação do potencial de redução e do potencial de meia onda de vinte e três nitrocompostos (5-nitro-2-tiofilideno 4-R-benzidrazidas e 5-nitro-2-furfurilideno 4-R-benzidrazidas), visando o emprego destes em estudos de QSPR e SAR. As determinações foram realizadas empregando-se Voltametria Cíclica e Voltametria de Onda Quadrada em célula eletroquímica de 10 mL nos meios prótico (solução tampão PIPES com eletrólito de suporte NaNO3 0,1 mol L-1), misto de DMSO/solução tampão PIPES (50% v/v) e em meio aprótico de DMSO (com eletrólito de suporte Bu4NH4BF4). O eletrodos de referência e auxiliar utilizados foram Ag/AgCl saturado e platina. Os eletrodos de trabalho utilizados foram o carbono vítreo (meio aprótico e misto), pasta de carbono (meio misto e prótico) e pasta de carbono modificada com nitrocompostos (meio prótico). Foram realizados estudos teóricos, de modelagem molecular, e experimental, espectrofotometria UV/visível, com o objetivo de determinar a conformação de menor energia mínima global e confirmar a ocorrência de disposição estrutural co-planar. No estudo teórico, utilizou-se as metodologias de otimização de geometria, e análise conformacional dos nitrocompostos calculadas por meio de AM1 e HF3-21G* e HF6- 31G* para obtenção dos confôrmeros de menor energia mínima. Estes confôrmeros foram submetidos a cálculo de carga de ponto único (AM1), onde determinou-se os valores de energia de diversas propriedades de caráter eletrônico (energias de formação em vácuo e meio solvatado, de HOMO, de LUMO, momento de dipolo, dureza, potencial químico, afinidade eletrônica, potencial de ionização, cargas de potencial eletrostático), geométrica (volume molecular) e mapas 3D de densidade de potencial eletrostático, de HOMO e de LUMO. Todos os cálculos foram realizados empregando-se os pacotes computacionais Spartan O2 for Linux, Spartan O4 for Windows e ClogP 4.0 (para determinar os valores de hidrofobicidade). Os valores do potencial de pico catódico (Epc 1) e de meia onda bem como as propriedades físico-químicas, obtidos a partir de cálculos de química quântica, de σp e σR, ClogP e π) foram utilizados em análise de QSPR aplicando-se a Análise de Hansch e regressão multivariada, PLS. Avaliou-se ainda, a atividade antichagásica de dez nitrocompostos (oito derivados tiofilidênicos e dois derivados fufurilidênicos) visando investigar a possibilidade de influência do processo de redução dos nitrocompostos sobre a atividade biológica. Realizaram-se ensaios que permitiram avaliar o efeito antiproliferativo dos nitrocompostos sobre o parasita, em 24 horas, por meio de contagem do número de unidades viáveis em câmara de Neubauer. Os métodos voltamétricos utilizados mostraram-se adequados para a avaliação da redução eletroquímica dos nitrocompostos, e foram apropriados para a obtenção dos potenciais de redução de pico catódico e dos potenciais de meia onda de todos os derivados em meio aprótico e misto. Em meio aquoso, obtiveram-se os valores dos potenciais de redução de pico catódico apenas para os derivados tiofilidênicos. A partir dos resultados obtidos na análise conformacional, observou-se a quebra de efeito co-planar estrutural na região do anel benzênico substituído e porção hidrazídica molecular. Adicionalmente, nos mapas de densidade de potencial eletrostático, registrou-se a ocorrência de efeito mesomérico conjugado reduzido entre as porções moleculares citadas acima. De posse destes dados, em conjunto com as visualizações de sinais característicos para grupos cromóforos distintos em espectros UV/visível, sugere-se a ausência de efeito conjugado molecular e, como conseqüência, de influência dos grupos substituintes em posição para do anel benzênico sobre o grupo nitro ligado ao anel heterocíclico. Nos resultados obtidos a partir das análises de QSPR, observou-se que não ocorre correlação entre as propriedades físico-químicas, determinadas para os nitrocompostos, e os descritores eletroquímicos, obtidos em diferentes meios de reação. Diante deste fato, sugere-se que a quebra do efeito co-planar interfere diretamente na intensidade da influência das propriedades físico-químicas de grupos substituintes sobre o potencial de redução dos nitrocompostos. Observou-se, também, que a maioria dos compostos apresentou atividade antichagásica superior ao fármaco de referência, o benznidazol. Verificou-se que os compostos não substituído e cloro derivado da série dos 5-nitro-2-furfurilidênicos são mais ativos que os correspondentes análogos das 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas. Em análise preliminar, observou-se que o potencial de redução e o potencial de meia onda não exercem influência sobre a atividade antichagásica dos nitrocompostos.
Título em inglês
QSPR/SAR in 5-nitro-heterocyclic derivatives with antichagasic activity. Study of relationships between the reduction potential of nitro group and the physicochemical properties
Palavras-chave em inglês
Chagas disease
Chemometry
Molecular modeling
Nitrocompounds
QSPR
SAR
Resumo em inglês
Some nitrocompounds have show activity against to Trypanosoma cruzi. Those biological activity are resulting from nitro group reduction with subsequent formation of radical nitro anion and other reaction's intermediates, which are toxic to the parasite. The structural difference among the 5-nitro-heterocyclic derivatives might exert influence on these compounds reduction and also on the antichagasic activity. In this way, the study of reduction process by voltammetric techniques, such as cyclic voltammetry and square wave voltammetry, is a mode of evaluate the biological action mechanism. Therefore, the evaluation of the electrodic process and the determination of nitrocompounds reduction potential provide information for elucidating the antitrypanosomal activity mechanism. In the present work, the procedures employed to determinate the cathodic reduction and reduction potentials were carried out on twenty three nitrocompounds (5-nitro-2-tiofilidenic benzhidrazides and 5-nitro-2-furfurilidenic benzhidrazides) with the aim using those data in QSPR and SAR analysis. Cyclic voltammetry and square wave voltammetry techniques were used to determined the reduction potential in electrochemical cell of 10 mL in the protic media (PIPES buffer and electrolyte of support NaNO3 0.1 mol L-1), mixed media of DMSO and PIPES buffer 50:50 v/v (electrolyte of support NaNO3 0.1 mol L-1), and aprotic media of DMSO (electrolyte of support Bu4NH4BF4 0.1 mol L-1). The reference and counter electrodes used were Ag/AgCl (with KCl saturated) and platinum, respectively. In these studies, the work electrodes were glassy carbon (aprotic and mixed media), carbon paste (mixed and protic media) and carbon paste modified with nitrocompounds (protic media). Molecular modeling studies and UV/visible spectrophotometry were investigated with the aim for determining the lowest conformational energy and the occurrence of co-planarity molecular structure. In this work were performed the geometry optimization (using the quantum chemistry AM1, ab initio HF3-21G* and HF6-31G* level of theory), conformational analysis(AM1 and ab initio HF6-31G*) and single point calculations (AM1). All the lowest energy conformers from conformational analysis were submitted to single point calculations. These models were used to determine the physicochemical properties (energy of formation in vacuum and solvated media, energy of HOMO, energy of LUMO, dipole moment, hardness, chemistry potential, electronic affinity, ionization potential and charges of electrostatic potential) and the molecular electrostatic potential, HOMO and LUMO maps, respectively. All calculations were performed using the computational software Spartan O2 for Linux, Spartan O4 for Windows, and the ClogP 4.0 (only for hydrophobicity). The cathodic reduction and half-wave potentials values and the set of physicochemical properties, which are obtained from quantum chemistry calculations, as well as the electronic effect (σp and σR derived of σ Hammett) and the hydrophobicity property (ClogP, and π of Hansch) were used in QSPR analysis applying Hansch analysis and PLS methodologies. Afterwards, the antichagasic activity of ten compounds (eight thiofilidenic and two furfurylidenic derivatives) was evaluated considering the influence of nitrocompounds reduction on biological activity. This assay allows to analyse the antiproliferative effect of nitrocompounds on the parasites growing, in twenty-four (24) hours, reading the number of trypanosomes in Haemocytometer. The voltammetric methodologies allowed to determinate the cathodic reduction and half-wave potential values in aprotic and mixed media to all nitrocompounds. In protic media, however, the cathodic reduction potential values were obtained only for the 5-nitro-2-tiofilidenic benzhidrazides. Those procedures seen to be appropriated for perform the electrochemistry reduction evaluation. The geometry optimization and conformational analysis allows determining a lack of structural planarity in all derivatives located at the bond between the carbonilic carbon and benzhoyl group. Additionally, the electrostatic potential maps presented a decreased on the electronic conjugate effect of the structures of nitrocompounds investigated. The conformational analysis allows us to determine the nitroheterocyclic biosostere conformations dependence on the reaction phase studied. The UV/visible spectra presented two waves, which are indicating responses related to different chromophores. These results suggest the absence of conjugate effect in nitrocompound structure, indicating that the presence of groups attached to benzene ring do not exert influence on the nitro group attached to heterocyclic ring. In the QSPR analysis was not detected any correlations between thel physicochemical properties and the cathodic reduction and reduction potentials, in all reaction media investigated. Those results might be occurred due to the lack of molecular co-planarity, which is reducing the influence of any property on the nitrocompounds reduction. Almost all nitrocompounds investigated show higher antichagasic activity than the reference drug, benznidazol. In a preliminary analysis it was verified that the cathodic reduction and half-wave potentials do not exert influence on the nitrocompounds antichagasic activity.
 
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Data de Publicação
2007-07-04
 
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