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Dissertação de Mestrado
Documento
Autor
Nome completo
Renata Martinussi Couto
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2009
Orientador
Banca examinadora
Araújo, Elaine Bortoleti de (Presidente)
Colturato, Maria Tereza
Gonçalves, Marcos Moisés
Título em português
Desenvolvimento de radiofármaco para radiosinovectomia
Palavras-chave em português
Hidroxiapatita
Ítrio-90
Lutécio-177
Radiosinovectomia
Resumo em português
Radiofármacos marcados com diferentes radionuclídeos são utilizados em aplicações diagnósticas e terapêuticas em Medicina Nuclear. Nos últimos anos houve um aumento no interesse pela terapia radionuclídica, com a introdução de novos radiofármacos aplicados para destruir especificamente determinada célula ou impedir sua proliferação indesejável. Uma modalidade terapêutica que emprega radiofármacos é a radiosinovectomia (RSV), na qual o radiofármaco é administrado na cavidade articular, sendo uma alternativa de tratamento existente para artropatia de várias etiologias e, em particular, àquelas associadas à artrite reumatóide e à hemofilia. O presente trabalho objetivou estudar a marcação de compostos com 90Y e 177Lu visando otimizar as condições de produção e controle de qualidade de pureza radioquímica, avaliar a estabilidade dos produtos gerados e realizar estudos preliminares de biodistribuição animal de radiofármacos com potencial para aplicação em radiosinovectomia. O estudo da produção do citrato coloidal de 90Y (Cit-90Y) foi baseado em procedimento de marcação utilizando solução de 90YCl3 (37 - 54 MBq) levada previamente à secura, seguida da adição de solução de nitrato de ítrio, e citrato de sódio em pH 7,0 com aquecimento à 37º C por 30 minutos. A produção de hidroxiapatita (HA) marcada com 90Y foi estudada tendo como base procedimento de marcação utilizando ácido cítrico monohidratado, nitrato de ítrio e a solução de 90YCl3 (37 - 370MBq). Incubou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se a hidroxiapatita em meio aquoso e incubou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos sob forte agitação. Na produção de HA-177Lu, utilizou-se solução de 177LuCl3 (296 MBq), em presença de óxido de lutécio em meio de NaCl 0,9% pH 7, sob agitação contínua à temperatura ambiente durante 30 minutos. Diversos parâmetros de reação foram estudados para os três radiofármacos. O rendimento das marcações foi determinado por meio de centrifugação após lavagem das partículas com NaCl 0,9%. A análise de pureza radioquímica das marcações foi realizada por meio de cromatografia líquida ascendente utilizando diferentes sistemas cromatográficos. A análise do tamanho das partículas radiomarcadas foi realizada utilizando-se membranas filtrantes de poros de diferentes tamanhos. O comportamento biológico da HA-90Y e HA-177Lu foi estudado a partir da administração intra-articular (joelho) de 18,5 22,2 MBq /0,1 mL do respectivo radiofármaco. Foram adquiridas imagens cintilográficas em gama-câmara em diferentes tempos para determinar a retenção e o extravasamento da atividade da articulação. O método utilizado para produção do Cit-90Y resultou em baixo rendimento de marcação (cerca de 20%), com baixa porcentagem de atividade ligada às partículas com tamanho apropriado para aplicação em RSV. Apesar do baixo rendimento de marcação, as partículas radiomarcadas separadas por centrifugação apresentaram estabilidade relativa de cerca de 70% após 5 dias. A marcação da HA-90Y resultou em excelentes rendimentos de marcação (> 95%). A reação foi otimizada para aplicação rotineira com a redução do tempo de reação para 15 minutos e utilização de apenas um procedimento de centrifugação e lavagem. A marcação da HA com 177Lu resultou em excelente rendimento (> 95%), com otimização da % de ligação às partículas >12m, sendo que os melhores resultados foram obtidos nas marcações realizadas na ausência de óxido de lutécio. A HA marcada com 90Y e 177Lu apresentaram estabilidade in vitro, armazenado à temperatura ambiente dentro do período avaliado de 5 e 7 dias, respectivamente. Foram definidos sistemas cromatográficos em papel e em camada delgada para determinação da pureza radioquímica das preparações. Os estudos de biodistribuição realizados com a hidroxiapatita marcada com 90Y e 177Lu mostraram a estabilidade in vivo dos compostos, não tendo ocorrido extravasamento articular nem liberação do radionuclídeo livre para a circulação, confirmando o potencial de ambos para aplicação em radiosinovectomia.
Título em inglês
DEVELOPMENT OF RADIOPHARMACEUTICAL FOR RADIOSINOVECTOMY
Palavras-chave em inglês
Hidroxiapatita
Ítrio-90
Lutécio-177
Radiosinovectomia
Resumo em inglês
Radiopharmaceuticals prepared with different radionuclides have been used in diagnostic and therapeutic procedures in Nuclear Medicine. The interest in radionuclidic therapy has been increased in last years, with the introduction of new radiopharmaceuticals applied in the destruction of specific cells or to prevent its undesired proliferation. Radiosinovectomy (RSV) is a therapeutic modality that uses radiopharmaceuticals administered in the intra-articular cavity and represents an alternative to the treatment of different arthropaties and, in particular, the arthropaties derived from reumathoid arthritis and haemophilic. The objective of the present work was to study the labeling of compounds with 90Y and 177Lu in order to improve the production conditions and quality control procedures, study the stability of the labeled compounds and preliminary biodistribution studies of the radiopharmaceuticals with potential for RSV applications. The study of the production of 90Y citrate colloid (90Y-Cit) was based in a labeling procedure using 90YCl3 solution (37 - 54 MBq) that was previously dried, followed by the addition of yttrium nitrate and sodium citrate in pH 7 at 37oC for 30 minutes. The production of hydroxyapatite (HA) labeled with 90Y was based in a labeling procedure using monohydrated citric acid, yttrium nitrate and 90YCl3 solution (37 - 370MBq). The reaction mixture was incubated for 30 minutes at room temperature and the HA was introduced in aqueous medium and the reaction proceed for 30 minutes under strong stirring. 177Lu-HA was produced using 177LuCl3 solution (296MBq), in presence of lutetium oxide in NaCl medium, pH 7, under continuous stirring for 30 minutes at room temperature. Several reaction parameters were studied for the three radiopharmaceuticals. Labeling yield was determined after particles were centrifuged and washed with NaCl 0,9%. Radiochemical purity was determined by ascending chromatography using different chromatographic systems. Particles size was determined by membrane with using filters of different porous sizes. The biological behavior of 90Y-HA and 177Lu-HA was studied by intra-articular administration of 18,5 22,2 MBq /0,1 mL of the labeled particles (knee). Scintigraphic images were obtained in gamma-camera at different times after the administration, to determine the intra-articular retention and leakage of the activity from the joint. The methodology applied in the production of 90Y-Cit resulted in low radiochemical yield (about 20%), with low percentage of the activity related to the particles with appropriated size to RSV application. Despite low radiochemical yield, labeled particles, when purified by centrifugation, presented relative stability of about 70% after 5 days. The labeling of 90Y-HA resulted in excellent radiochemical yield (> 95%). The reaction was optimized to routine production with the reduction of the reaction time to 15 minutes and using only one step of centrifugation and washing. The labeling of HA with 177Lu also resulted in excellent radiochemical yield (> 95%) and the percent of the activity incorporated to the particles >12m was optimized, with best results obtained when lutetium oxide was not used. The HA labeled with 90Y and 177Lu showed high in vitro stability when stored at room temperature for 5 and 7 days, respectively. Paper chromatography and thin layer chromatography were defined as chromatographic systems applied in the radiochemical purity determination of the preparations. Biodistribution studies using HA labeled with 90Y and 177Lu showed great in vivo stability of the labeled compounds, with no joint leakage of the radiopharmaceutical or free radionuclide in the blood system, confirming the potential of both radiopharmaceuticals for RSV application.
 
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Data de Publicação
2009-07-16
 
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