Losartan is a selective antagonist of the angiotensin II type 1 receptor (AT₁R). Several reports have highlighted the AT₁R expression in several cancers enhancing tumor development and cancer progression. The aim of this thesis is the synthesis and evaluation of [¹⁸F]fluoroethyl-losartan ([¹⁸F]FEtLos) and [¹⁸F]ammoniomethyltrifluoroborate-losartan ([¹⁸F]AMBF₃Los) as two novel losartan analogs to image AT₁R-positive tumors using the positron emission tomography (PET). Initially, the cold compounds FEtLos and AMBF₃Los were synthetized by alkylation and click chemistry reactions respectively, and characterized by spectroscopic techniques. Then, radiosynthesis of 2-[¹⁸F]fluoroethyl-tosylate was optimized from a radiation safety point of view. Next, [¹⁸F]FEtLos was manually synthetized by [¹⁸F]fluoroethylation of losartan with low molar activity and greater than 99% radiochemical purity. [¹⁸F]AMBF₃Los was easily synthetized with greater than 97% radiochemical purity by one step ¹⁸F-¹⁹F isotopic exchange approach using low and high activities of [¹⁸F]fluoride that afforded molar activities ranging from 2 to 139 GBq/μmol. In vitro competition binding assays showed that FEtLos and AMBF₃Los have low and high binding affinity to human AT₁R, respectively. AT₁R expression was confirmed in breast, ovarian and gastric derived-tumors implanted on Nude mice. In spite of the low affinity, [¹⁸F]FEtLos was specific for renal AT₁R. However, [¹⁸F]FEtLos did not showed specificity for tumor AT₁R binding. μPET imaging, autoradiography and ex vivo biodistribution studies showed the specificity of [¹⁸F]AMBF₃Los for both kidney and tumor AT₁R binding. However, [¹⁸F]AMBF₃Los was not able to reach the tumor site once injected intravenously probably because of its rapid metabolism and very fast clearance. Nonetheless our results demonstrate that ¹⁸F-Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs) derivatives could be suitable tracers to cancer imaging AT₁R-expressing tumor microenvironment, however, radiolabeled ARBs that possess better pharmacokinetics profile may be required.

O losartan é um antagonista seletivo do receptor tipo 1 de angiotensina II (AT₁R). Vários reportes têm destacado a expressão do AT₁R em vários cânceres favorecendo o desenvolvimento tumoral e progressão do câncer. O objetivo desta tese é a síntese e avaliação do [¹⁸F]fluoroetil-losartan ([¹⁸F]FEtLos) e [¹⁸F]amoniometiltrifluoroborato-losartan ([¹⁸F]AMBF₃Los) como dois novos análogos do losartan para imagem de tumores AT₁R-positivos usando a tomografia por emissão de pósitrons (PET). Inicialmente, os compostos padrões FEtLos e AMBF₃Los foram sintetizados por reações de alquilação e química click respetivamente, e caraterizados por técnicas espectroscópicas. A seguir, a radiosíntese do 2-[¹⁸F]fluoroetil-tosilato foi otimizada do ponto de vista de seguridade radiológica. O [¹⁸F]FEtLos foi depois sintetizado por alquilação do losartan utilizando o grupo prostético 2-[¹⁸F]fluoroetil-tosilato, com baixa atividade molar, e pureza radioquímica maior do 99%. [¹⁸F]AMBF₃Los foi facilmente sintetizado com pureza radioquímica maior do 97% por troca isotópica ¹⁸F-¹⁹F usando baixas e altas atividades de [¹⁸F]fluoreto o que providenciou atividades molares entre 2 e 139 GBq/μmol. Ensaios de ligação por competição in vitro mostraram que FEtLos e AMBF₃Los têm baixa e alta afinidade de ligação ao AT₁R humano respetivamente. A expressão do AT₁R foi confirmada em tumores de mama, ovário e gástrico, implantados em camundongos Nude. A pesar da baixa afinidade, o [¹⁸F]FEtLos foi específico pelo AT₁R renal. Não entanto, [¹⁸F]FEtLos não mostrou especificidade pela ligação ao AT₁R no tumor. A imagem μPET, autoradiografia, e os estudos de biodistribuição ex vivo mostraram a especificidade do [¹⁸F]AMBF₃Los pela ligação ao AT₁R nos rins e no tumor. O radiotraçador [¹⁸F]AMBF₃Los não foi capaz de ligar no tumor quando injetado intravenosamente, provavelmente devido ao seu rápido metabolismo e rápida depuração sanguínea. Apesar disso, nossos dados demonstram que os derivados de Bloqueadores do Receptor de Angiotensina II (ARBs) radiomarcados com ¹⁸F podem ser potenciais radiofármacos para o imageamento do microambiente tumoral positivo para AT₁R, no entanto o perfil farmacocinético dos ARBs radiomarcados ainda precisa ser melhorado.