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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.85.2014.tde-02122014-143353
Documento
Autor
Nome completo
Érica Aparecida de Oliveira
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2014
Orientador
Banca examinadora
Faintuch, Bluma Linkowski (Presidente)
Martinez, Raquel Chacon Ruiz
Moro, Ana Maria
Nascimento, Nanci do
Ribela, Maria Teresa de Carvalho Pinto
Título em português
Desenvolvimento de radiotraçadores angiogênicos para diagnóstico de glioma: estudo em modelo animal
Palavras-chave em português
angiogênese
glioma
peptídeo GX1
peptídeo RGD-GX1
tecnécio 99m
Resumo em português
A imagem molecular oferece a perspectiva de detectar doenças bem antes de os sintomas surgirem. A vasculatura tumoral é vital no crescimento do tumor e na disseminação de metástases, sendo assim alguns radiofármacos são dirigidos para a angiogênese. O glioma, tumor cerebral de baixa incidência porém alta mortalidade, requer um diagnóstico precoce para favorecimento da abordagem terapêutica. O objetivo desse estudo foi o desenvolvimento de novo radiofármaco para diagnóstico por imagem de glioma, baseado em peptídeos angiogênicos (GX1 e GX1-RGD) marcados com o radioisótopo tecnécio-99m. O desempenho dos conjugados peptídicos mostraram-se bastante parecidos em diversas avaliações. Eles foram radiomarcados com alta pureza radioquímica (>96%) e estáveis em soro até pelo menos 4h. Ambos são hidrofílicos e com baixa ligação às proteínas plasmáticas. A biodistribuição em animais sadios demonstrou alta excreção renal e depuração sanguínea rápida para ambos os radiotraçadores. Nos estudos in vitro, o 99mTc-HYNIC-PEG4-c(GX1) apresentou picos de ligação aos 60 min e o 99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfk)-c(GX1)]) aos 120 min, nas células endoteliais HUVEC, usadas como controle, e nas células tumorais das linhagens U87MG e T98G. A captação tumoral nos animais foi mais acentuada para células U87MG, especialmente para o 99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfk)-c(GX1)]) (2,87 ± 0,53% DI/g) aos 60 min p.i., com boa visualização em imagens adquiridas por gama-câmara e micro-SPECT/CT. Estudos realizados com os peptídeos conjugados à nanopartículas magnéticas para visualização em ressonância magnética também demonstraram especificidade dos produtos em tecidos tumorais. O desempenho do 99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfk)-c(GX1)]) foi superior que o do traçador GX1, quanto à captação no glioma humano, podendo ser considerado como um promissor radiofármaco para diagnóstico de gliomas.
Título em inglês
Development of angiogenic radiotracers for glioma diagnostic: animal model study
Palavras-chave em inglês
angiogenesis
glioma
GX1 peptide
RGD-GX1 peptide
technetium 99m
Resumo em inglês
Molecular imaging offers the prospect of detecting diseases well before the symptoms appear. The tumor vasculature is vital in the tumor growth and dissemination of metastasis, thus some radiopharmaceuticals are directed to angiogenesis. The glioma, a brain tumor of low incidence but high mortality, requires an early diagnosis for favoring therapeutic approaches. The aim of this study was the development of a new radiopharmaceutical for imaging diagnosis of glioma, based in angiogenic peptides (GX1 and RGD-GX1) radiolabeled with technetium-99m radioisotope. The peptidic conjugates showed very similar performance in several evaluation. They were radiolabeled with high radiochemical purity (>96%) and are stable in the blood serum at least for four hours. Both are hydrofilic and had minimal binding to plasma protein. The biodistribution in healthy mice at many times, showed high renal excretion and fast blood clearance for both radiotracers. At in vitro studies, the 99mTc-HYNIC-PEG4-c(GX1) exhibit binding peaks at 60 min and the 99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfk)-c(GX1)]) at 120 min, at HUVEC endotelial cells, used as control, and at tumor cell lines U87MG and T98G. The animal tumor uptake was more pronounced for U87MG cells, specially for 99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfk)-c(GX1)]) (2.87 ± 0.53% DI/g) at 60 min p.i., with good visualization in images acquired with gama-camara and micro-SPECT/CT. Studies performed with peptides conjugate to magnetonanoparticles for MRI visualization also demonstred the peptides specificity in tumor tissue.The 99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfk)-c(GX1)]) performance was superior to the GX1 tracer, regarding the glioma uptake, and may be consider as a promisser radiopharmaceutical for glioma diagnosis.
 
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Data de Publicação
2014-12-22
 
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