Os processos farmacocinéticos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), têm sido identificados como as principais causas do insucesso de candidatos a fármacos em estágios avançados de desenvolvimento clínico. As metodologias modernas de modelagem in silico de propriedades farmacocinéticas estão integradas ao processo de planejamento de fármacos, sendo de extremo valor na identificação e seleção de novas entidades químicas candidatas a fármacos. Esta área emergente está atraindo grande atenção da indústria farmacêutica mundial, que tem integrado a otimização de múltiplas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas em todos os estágios de projetos de pesquisa e desenvolvimento (P&D). As propriedades farmacocinéticas podem ser estudadas através do uso de métodos in silico como o estudo das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR), ou estrutura e propriedade (QSPR), entre outros. O trabalho desenvolvido nesta tese de doutorado teve como importante objetivo estudar as relações quantitativas entre a estrutura química e propriedades farmacocinéticas como absorção intestinal, metabolismo de primeira passagem mediado pelo CYP, permeabilidade da barreira hematoencefálica, bem como eventos de extremo interesse que as influenciem como a inibição da glicoproteína-P e solubilidade aquosa. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para as propriedades farmacocinéticas contendo a informação qualificada sobre a estrutura química e a propriedade alvo correspondente. Os conjuntos de dados criados formaram as bases científicas para o desenvolvimento dos modelos preditivos empregando o método holograma QSAR (HQSAR). Os modelos finais de HQSAR gerados neste trabalho possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Os modelos desenvolvidos, assim como os dados farmacocinéticos coletados, foram disponibilizados para acesso livre através da internet na base de dados PK/DB (www.pkdb.ifsc.usp.br). Devido à simplicidade, robustez e consistência, estes modelos são guias úteis em Química Medicinal nos estágios iniciais do processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos.

The pharmacokinetic (PK) processes of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME), have been identified as one of the major causes of new chemical entities (NCEs) failure in early clinical trials. In silico models are receiving increased attention in recent years from the pharmaceutical industry, which is integrating a paradigm of multiple pharmacodynamic and pharmacokinetic properties optimization for the development of NCEs. ADME properties can be studied by in silico methods, such as quantitative structure-activity relationships (QSAR) or structure-property (QSPR), among other methodologies. The main goal of this PhD thesis was to study the quantitative relationships between chemical structure and pharmacokinetic properties, such as intestinal absorption, CYP mediated first pass metabolism, blood brain barrier permeability, as well as other important events that have influence on these PK properties, such as P-glycoprotein inhibition and water solubility. In the present work, standard data sets were organized encompassing the structural information and corresponding pharmacokinetic data. The standard data sets established the scientific basis for the development of predictive models using the hologram QSAR (HQSAR) method. The final HQSAR models possess high internal and external consistency with good correlative and predictive power for endpoint PK properties. All in silico models generated and standard data sets are freely available on the internet through the Database for Pharmacokinetic Properties (PK/DB - www.pkdb.ifsc.usp.br). Due to the simplicity, robustness and effectiveness, these models are useful guides in Medicinal Chemistry in the early stages of the drug discovery and development process.