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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.76.2009.tde-19032009-111236
Documento
Autor
Nome completo
Marcelo Vizoná Liberato
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2009
Orientador
Banca examinadora
Polikarpov, Igor (Presidente)
Iulek, Jorge
Simeoni, Luiz Alberto
Título em português
Ácidos graxos de cadeia média como ligantes da proteína PPAR
Palavras-chave em português
Receptor nuclear. PPAR. Ácidos graxos de cadeia média. Interação receptor-ligante.
Resumo em português
Receptores ativados da proliferação de peroxissomos (PPAR) são receptores nucleares que regulam o metabolismo de gordura e glicose, adipogênese e polarização de macrófagos, e são os mediadores da ação de uma grande classe de fármacos usada no tratamento de diabetes tipo 2, as tiazolidinadionas (TZD). Enquanto as TZDs reduzem a glicose do sangue e aumentam efetivamente a sensibilidade à insulina, elas podem também apresentar efeitos colaterais como aumento do risco de complicações cardiovasculares, ganho de peso, retenção de fluido e toxicidade hepática. Por causa disso, novos fármacos que possuem respostas mais favoráveis devem ser desenvolvidos, e o mecanismo de ativação do PPAR por ligantes vem sendo intensamente examinado. Para entender a relação entre a ligação de agonistas ao PPAR e a ativação transcricional, pretendíamos primeiramente obter cristais de PPAR-LBD (domínio de ligação ao ligante) humano na forma apo. Porém, surpreendentemente, a análise do sítio de ligação ao ligante revelou a presença de três pequenas moléculas, identificadas como ácidos nonanoicos e octanoicos. Este trabalho reporta a análise da estrutura cristalográfica do PPAR LBD complexado simultaneamente com três ácidos graxos de cadeia média (AGCM), provindos de bactérias (organismo de expressão), localizados no sítio de ligação ao ligante. A análise estrutural e funcional sugere que os AGCM são agonistas parciais que estabilizam a conformação do LBD do PPAR por mecanismo independente da hélice 12.
Título em inglês
Medium chain fatty acids like PPAR ligand
Palavras-chave em inglês
Nuclear receptor. PPAR. Medium chain fatty acids. Receptor-ligand interaction.
Resumo em inglês
PPARs (peroxisome proliferator activated receptors) are nuclear receptors that regulate glucose and fat metabolism, adipogenesis and macrophage polarization and mediate actions of a major class of drugs that are used to treat type 2 diabetes, the thiazolidinediones. While TZDs reduce blood glucose and improve insulin sensitivity effectively, they can also exhibit deleterious side effects such as increased cardiovascular risk, weight gain, fluid retention and liver toxicity. Because it is desirable to develop new PPAR drugs with more favorable spectrums of response, mechanisms of PPAR ligand activation have come under intense scrutiny. To understand relationships between PPAR ligand binding and transcriptional activation, we sought to obtain apo human PPAR-LBD (ligand binding domain) crystals that diffract to high resolution. More surprisingly, close analysis of the ligand binding pocket revealed the presence of three small molecules, identified as nonanoic acid and octanoic acid. Here, we report the X-ray structural analysis of the PPAR LBD complexed with three bacterial (expression organism) medium chain fatty acids (MCFAs) that simultaneously occupy the buried ligand binding pocket (LBP). Structural and functional analysis suggests that MCFAs are partial agonists that stabilize PPAR LBD conformation, through a helix 12 independent mechanism.
 
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Data de Publicação
2009-03-24
 
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