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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.76.2010.tde-03032010-162858
Documento
Autor
Nome completo
Luis Gustavo Sabino
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2010
Orientador
Banca examinadora
Bagnato, Vanderlei Salvador (Presidente)
Itri, Rosangela
Zezell, Denise Maria
Título em português
Modelo matemático de distribuição larga de dose limiar em tumores submetidos a múltiplas sessões de terapia fotodinâmica
Palavras-chave em português
Distribuição de dose limiar de luz
Modelo teórico
Resposta tumoral
Terapia fotodinâmica
Variabilidade celular
Resumo em português
A Terapia fotodinâmica (TFD) é uma conhecida opção terapêutica para diversos tipos de lesões malignas e não-malignas. A TFD age por meio de uma reação fotoquímica, formando agentes oxidativos que causam inúmeros danos às estruturas subcelulares e posterior morte da célula. Em grande parte dos casos são necessárias várias sessões da TFD para erradicação completa da lesão neoplásica. No entanto, vários estudos clínicos têm sido publicados mostrando recrescimento tumoral e um aumento na resistência do tumor às sessões posteriores da TFD. Neste estudo apresentamos um modelo teórico para descrever os efeitos causados por sucessivas sessões da TFD quando ocorre recrescimento tumoral. Para isso, considera-se uma distribuição de dose limiar que representa a variedade celular de um modelo teórico de tumor. A existência de uma variedade de células com diferentes doses limiares pode ser a causa de uma resposta parcial do tecido à terapia, implicando em recrescimento do tecido tumoral. Neste modelo, assume-se que esta distribuição de dose limiar é representada por uma distribuição Gaussiana modificada. Em termos de dose limiar, valores mais altos implicam em maior resistência à TFD. Se a distribuição é larga, o tratamento não é capaz de eliminar todas as células. A fração de células que sobrevivem promovem o recrescimento tumoral; no entanto, a população de células no tumor recrescido apresenta diferentes características quando comparada com a população de células do tumor original. Para avaliar a ocorrência da seleção das células mais resistentes foi realizada uma investigação sobre as alterações da resposta das células tumorais, após múltiplas sessões da terapia fotodinâmica. Para simular este tipo de procedimento foram realizadas sucessivas sessões da TFD em culturas de células de hepatocarcinoma (HepG2). Entre as sessões de TFD foi aguardado um intervalo de tempo suficiente para que as células sobreviventes se reproduzissem e formassem uma nova cultura celular. O fotossensibilizador utilizado nos experimentos foi o Photogem® e a iluminação realizada em 630 ± 10nm. Os resultados dos experimentos in vitro forneceram evidências do aumento da resistência das células neoplásicas da linhagem HepG2 após sucessivas aplicações da TFD. Este aumento é previsto pelo modelo teórico e pode estar relacionado com a variação das características da população celular, que é expressa neste modelo pela distribuição de dose limiar. No entanto, o aumento da resistência da população celular à TFD previsto pelo modelo teórico é mais acentuado do que o aumento observado no experimento com culturas celulares, portanto, mais estudos serão necessários para adequar o modelo à condição real. Com base na variabilidade das células tumorais, as simulações demonstraram que a dose de luz insuficiente pode induzir um aumento da resistência do tumor às posteriores sessões da TFD. Este modelo poderá ser utilizado para avaliar qual o tipo de distribuição de dose limiar pode-se encontrar em tumores reais e quais as conseqüências causadas pela atenuação da luz em função da profundidade do tumor. A idéia apresentada neste estudo motivará novos estudos para identificar a importância da distribuição de dose limiar em tumores submetidos à TFD.
Título em inglês
Mathematical model for broad distribution of threshold dose in tumors treated with multiple photodynamic therapy sessions
Palavras-chave em inglês
Cancer cells variability
Photodynamic therapy
Theoretical model
Threshold dose distribution
Tumor response
Resumo em inglês
Photodynamic therapy is a well known treatment option for many types of malignant and nonmalignant lesions. This technique causes cell damage through a photochemical reaction, generating oxidative agents responsible for tumor cell killing. In several cases, multiple PDT-sessions are needed to promote cancer eradication. However, several clinical studies have been reported an increase of tumor resistance after a PDT-session. We present a theoretical model to describe the effects caused by successive PDT sessions based on the consequences of a partial response caused by the threshold dose distribution within the hypothetical tumor. In this model, we assume that this threshold dose distribution is represented by a Modified Gaussian Distribution. In terms of threshold dose, higher values imply higher resistance to PDT. If the distribution is broad, the treatment cannot result in the killing of all tumor cells. The survival cell fraction promotes a tumor regrowth with different characteristics compared to the original cell population. We applied the model in a hypothetical tumor to exemplify the idea here presented. The qualitative analysis extracted from our theoretical model shows a behavior that is in agreement with results obtained in our results from in vitro experiments and several clinical observations. To investigate the occurrence of a selection of higher threshold dose cells, an experiment that evaluated the response of tumor cells after multiple sessions of photodynamic therapy was carried out. To simulate this procedure, successive sessions of PDT in hepatocellular carcinoma cells (HepG2) were performed. A time interval between PDT-sessions was respected to allow surviving cells division, resulting in a new cell culture. The photosensitizer used in the experiments was Photogem® and a 630 ± 10nm irradiation was performed. The result of in vitro experiments provided evidence of increasing resistance of HepG2 cells after successive PDT-sessions. This increase is predicted by the theoretical model and may be related to variations in the tumor cell population, which is expressed by the variation of the distribution of threshold dose, according to the model. However, the increased PDT resistance of the cell population provided by the theoretical model is more pronounced than the one experimentally observed. Based on tumor cell variability, the simulations demonstrated that insufficient light dose can induce an increase in tumor resistance to further PDT sessions. This model maybe used to evaluate which type of threshold dose distribution we can find in real tumors, and the consequences caused by light attenuation observed from the illuminated surface and deeper tumor regions. This proposed model shows relative agreement to clinical literature. However, further experimental observations shall improve the model here presented. The idea presented in this study shall motivate further studies to identify the importance of cell threshold distribution in tumors submitted to PDT techniques.
 
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Data de Publicação
2010-04-24
 
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  • SABINO, L.G., et al. Experimental evidence and model explanation for cell population characteristics modification when applying sequential photodynamic therapy [doi:10.1002/lapl.201010119]. Laser Physics Letters [online], 2011, vol. 8, n. 3, p. 239-246.
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