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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.75.2013.tde-30072013-093119
Document
Author
Full name
Gláucio Regis Nagurniak
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Carlos, 2013
Supervisor
Committee
Silva, Albérico Borges Ferreira da (President)
Custódio, Rogério
Weber, Karen Cacilda
Title in Portuguese
Análise da relação entre a estrutura química e a atividade biológica de antagonistas moleculares do receptor μ-opióide
Keywords in Portuguese
µ-opióide
modelagem molecular
QSAR
Abstract in Portuguese
Desde os tempos antigos, o leite de papoula é usado como sedativo e poderoso analgésico. Hoje, na terapêutica, a morfina - a qual se encontra em grande proporção no leite da papoula - continua sendo utilizada como analgésico em casos de dor moderada e severa. Concomitantemente, drogas derivadas da morfina têm sido amplamente utilizadas; sendo a heroína uma das drogas com maior potencial viciante conhecido.
O desenvolvimento de antagonistas do receptor alvo da morfina/heroína (receptor μ-opioide) pode auxiliar tanto no desenvolvimento de medicamentos analgésicos mais seguros e potentes, bem como no desenvolvimento de medicamentos que podem ter utilidade no tratamento da dependência por drogas opiáceas.
Com o intuito de criar a relação entre a atividade biológica de um conjunto de 51 moléculas e sua respectiva ação antagonista ao receptor μ-opioide, foram selecionadas, da literatura, moléculas que apresentam interações biológicas contra o receptor μ-opioide.
As moléculas selecionadas tiveram suas geometrias otimizadas e suas propriedades calculadas pelo método DFT/B3LYP, com um conjunto de funções de base 6-31g++(d,p). Os dados obtidos, como informações sobre a estrutura eletrônica, propriedades topológicas e físico-químicas, foram relacionados com os valores de pKi. Para a correta análise das variáveis que são úteis na descrição da atividade biológica, métodos de análise estatística como PCA, HCA, SIMCA e KNN foram utilizados, além do método de PLS para a construção do modelo matemático de relação entre atividade biológica e as variáveis.
Os resultados mostram que variáveis como a energia do orbital LUMO, a quantidade de nitrogênios na cadeia da molécula, o volume de alguns substituintes e o valor das variáveis E1p e E3u (mensuradas respectivamente pela polarizabilidade molecular e peso atômico) têm grande relação com a atividade biológica.
O modelo criado é útil na previsão da atividade biológica de outras moléculas, bem como ao fornecer ideias para uma síntese planejada de novos compostos com atividade antagonista promissora.
Title in English
Analysis of relationship between chemical structure and biological activity of molecular antagonists of μ-opiate receptor
Keywords in English
µ-opiate
molecular modeling
QSAR
Abstract in English
Since antiquity, the poppy's milk has been used as sedative and powerful analgesic. Nowadays, in the therapy, the morphine - that is found in large proportion in poppy's milk - is still being used as painkiller in cases of moderate and severe pain. Concurrently, drugs made from morphine have been widely used; being the heroin the drug with the highest known addictive potential.
The development of the antagonists of the morphine/heroine target receptor (μ-opiate receptor) can help on more safety and powerful medicine developments, and also to develop medicines that can be useful in treating opiate drugs addiction.
In order to create the relationship between biological activity of a set of 51 molecules and their respective antagonist action by μ-opiate receptor, was selected, from the literature, molecules that show biological interaction against μ-opiate receptor.
The selected molecules had their geometries optimized and their properties calculated by DFT/B3LYP method, with a set of base functions 6-31g++(d,p). The data obtained, as information about the electronic structure, topological properties and physical-chemical, were related to the pKi values. To the correct analysis of the variables that are useful on the description of the biological activity, were used statistical analysis methods as PCA, HCA, SIMCA and KNN, other than the PLS method for building the mathematical model of relationship between the biological activity and the variables.
The results show that variables as the energies of LUMO orbital, the quantity of nitrogen in the molecular chain, the volume of some substituents and the value of the variables E1p and E3u (measured respectively by molecular polarity and atomic weight) has big relationship with the biological activity.
The created model is useful in biological activity prevision for other molecules, as well as providing ideas for a planned synthesis of new compounds with promissory antagonist activity.
 
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Publishing Date
2013-11-29
 
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