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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2018.tde-22052018-155948
Documento
Autor
Nome completo
Márcia Silvana Freire Franco
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2017
Orientador
Banca examinadora
Emery, Flavio da Silva (Presidente)
Beatriz, Adilson
Clososki, Giuliano Cesar
Crotti, Antonio Eduardo Miller
Silva, Gil Valdo Jose da
Título em português
Síntese de biblioteca de derivados quinoidais e quinoxalínicos visando à atividade biológica
Palavras-chave em português
Aminação de Buchwald Hartwig
Ativação de C-H
Quinoxalina
Reação de Fujiwara-Moritani
Vegfrecina
Resumo em português
Nesta tese são apresentados, em dois capítulos, os resultados da reatividade química de quinoxalinas e os estudos visando à síntese de quinona natural, a vegfrecina. Modificações específicas em estruturas privilegiadas, padrões estruturais relevantes para bioatividade, representam uma alternativa viável na busca de novos ligantes para alvos macromoleculares. Neste cenário, as quinoxalinas apresentam destacada importância no âmbito da química medicinal, sendo assim é de grande importância o desenvolvimento de metodologias de funcionalização que conduzam a diversidade molecular deste núcleo. Neste contexto, foram realizadas reações de ativação C - H, como uma estratégia para a síntese de derivados vinil quinoxalinicos, com base na abordagem de Fujiwara-Moritani. Os resultados obtidos com este estudo indicaram que a densidade eletrônica das olefinas utilizadas neste estudo foi determinante para o rendimento reacional. Assim, as reações envolvendo olefinas ricas em elétrons, resultaram em maior rendimento do produto alquenilado, alcançando 89%. A deoxidação ocorreu em rendimentos de 43 - 54%, levando a ampliação da coleção de compostos desenvolvidos neste projeto. Os compostos aqui desenvolvidos foram testados quanto à atividade antimicobacteriana, entretanto, nenhum deles apresentou resultados promissores. O segundo capítulo desta tese abordou a síntese da Vegfrecina, que possui seletividade de inibição dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), bloqueando a ativação de VEGFR-1 e VEGFR-2 e, consequentemente, interferindo na vascularização, proliferação e metástase tumoral. Nossa estratégia utilizou o intermediário chave 6-Bromo-5,8-dimetoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona em reações de aminação de Buchwald Hartwig com três anilinas diferentes. Embora tenhamos obtido três intermediários sintéticos inéditos, em bons rendimentos, a etapa de oxidação não foi promissora, impossibilitando a obtenção da Vegfrecina e de seus análogos.
Título em inglês
Synthesis of library of quinoidal and quinoxaline derivatives aiming biological activity
Palavras-chave em inglês
Buchwald Hartwig reaction
C-H activation
Fujiwara-Moritani reaction
Quinoxaline
Vegfrecina
Resumo em inglês
The study of chemistry reactivity of quinoxalines and the study aiming total syntheses of natural quinone, vegfrecine, are shown in this thesis in two chapters. The specific modifications privileged scaffold represents a promising way following for new macromolecular ligands targets. Considering the great importance of quinoxaline core in medicinal chemistry, the development of efficient methodologies in orther to obtain molecular diversity have attracted large attention. In this context, using Fujiwara-Moritani approach the C-H activation reactions were performed as good strategy in synthesis of vinyl- quinoxaline derivatives. Our results indicated the importance of olefin electron density in the reaction yields. In this way, reactions involving high electron density olefines, results in the high alkenilated products, achieving 89% of yield. The deoxygenation process occurred in yields of 43 until 54. The compounds obtained were tested against Mycobacterium tuberculosis, however no primissing results were observed. The second chapter in this thesis show our attempt to total synthesis of Vegfrecine, that have inhibitory activity of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), Our strategy used the 6-bromo-5,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one in Buchwald Hartwig reaction with three different olefins. Although these new synthetic intermediates were obtained with good yield, the last step of oxidation didn't work. Therefore, it was not possible to obtain the Vegfrecine and its analogous.
 
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Data de Publicação
2018-07-27
 
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