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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.60.2014.tde-17042015-151409
Documento
Autor
Nome completo
Rodrigo Brito de Mello
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2014
Orientador
Banca examinadora
Emery, Flavio da Silva (Presidente)
Pivatto, Amanda Danuello
Bernardes, Lilian Sibelle Campos
Título em português
Produção de biblioteca de compostos derivados de produtos naturais: síntese e estudo de atividades biológicas
Palavras-chave em português
Afidicolina
Bioisosterismo
Fenetil éster do ácido cafeico
Naftoquinonas
Produtos naturais
Simplificação molecular
Resumo em português
O presente trabalho trata da semissíntese de análogos de importantes compostos líderes (afidicolina, lausona, lapachol e CAPE) utilizando técnicas de química medicinal como bioisosterismo, adição de grupamento funcional e simplificação molecular. Dessa forma foi possível obter uma biblioteca de análogos racionais, visando a manipulação de parâmetros físico-químicos e estruturais, para fins de bioprospecção. Foram desenvolvidos derivados de afidicolina mais lipofílicos, por meio da acilação das hidroxilas presentes na estrutura química deste terpeno. Tentativas de formação de bioisósteros, sais e de ésteres fosfato das hidroxinaftoquinonas naturais - lapachol e lausona, foram realizadas visando avaliar a influência do pKa sobre a atividade deste tipo de moléculas, bem como aumentar hidrossolubilidade. Neste caso, foram observadas reações paralelas, como um rearranjo molecular para a formação de aminonaftoquinonas, no estudo da cicloadição de azida de sódio com grupos cianos. Ademais, foi estudado o efeito da simplificação molecular de CAPE (fenetil éster do ácido cafeico), visando entender os requisitos estruturais de atividade antitumoral desta classe de compostos. Neste trabalho, foram obtidas 14 moléculas e testadas para diferentes atividades biológicas. Derivados naftoquinoidais se mostraram ativos frente à inibição de DHODH em ensaio sobre a enzima e também em ensaio celular. Adicionalmente, análogos simplificados do CAPE apresentaram alta atividade antitumoral, com segurança, em comparação ao controle 5-fluorouracila.
Título em inglês
Production of library of compounds derived from natural products: synthesis and study of biological activities
Palavras-chave em inglês
Aphidicolin
Bioisosterism
Caffeic acid phenethyl ester
Molecular simplification
Naftoquinones
Natural products
Resumo em inglês
The present study aimed the semi-synthesis of analogues from important lead compounds (aphidicolin, lausone, lapachol and CAPE) by using medicinal chemistry strategies, such as bioisosterism, addition of functional groups and molecular simplification. Thus, we obtained a library of rational analogues, aiming the manipulation of physicochemical and structural parameters with bioprospecting purposes. We developed more lipophilic aphidicolin derivatives by acylation of the hydroxyl groups present in the structure of this terpene. Attempts towards the development of phosphate salts bioisosters from the hydroxinaftoquinones lapachol and lausone in order to evaluate the influence the pKa in the biological activity of these class compounds as well as to increase the water solubility. In this last case, we observed parallel reactions, as a molecular rearrangement for the formation of the aminonaftoquinones during the study of cycloaddition with cyanides and azides. In addition, we studied the effects of molecular simplification of CAPE (caffeic acid phenethyl ester), to better understand the structural requirements for antitumoral activity of this class of compounds. In the present work we obtained 14 molecules which were also tested for different biological activities. Naftoquinoidais derivatives showed inhibition activity on enzymatic essay on DHODH and on cellular essay. Moreover, simplified molecules from CAPE showed high antitumoral activity and safety in comparison to the control 5- fluorouracil.
 
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Data de Publicação
2015-04-22
 
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