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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2006.tde-14052007-084032
Documento
Autor
Nome completo
Michel David dos Santos
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2006
Orientador
Banca examinadora
Lopes, Norberto Peporine (Presidente)
Bendhack, Lusiane Maria
Bonato, Pierina Sueli
Lotufo, Leticia Veras Costa
Silva, Dulce Helena Siqueira
Título em português
Lychnophora ericoides' Mart: avaliação farmacológica e considerações sobre o metabolismo oxidativo das substâncias bioativas
Palavras-chave em português
ácidos cafeoilquínicos
analgésico
antiinflamatório
Lychnophora ericoides
MCP-3
metaloporfirina
oxidação
vicenina-2. PGE2
Resumo em português
O estudo de determinada espécie vegetal com fins medicinais é uma tarefa multidisciplinar que envolve a realização de pesquisas físicas, químicas e biológicas. Neste contexto, estudos farmacológicos e toxicológicos possuem papel de destaque pois permitem avaliar parâmetros como segurança e eficácia do medicamento, essenciais para o paciente e necessários para o registro aos órgãos reguladores. Lychnophora ericoides (arnica da serra), uma espécie endêmica no Brasil, é amplamente utilizada pela medicina tradicional para o tratamento de dor e inflamação. Por outro lado, a espécie carece de estudos para comprovar sua segurança e propriedades terapêuticas. Assim, os objetivos deste trabalho são: realizar ensaios farmacológicos in vivo para avaliar as propriedades analgésica (modelo da contorção abdominal induzida por ácido acético em camundongos e teste da formalina em ratos), antiinflamatória (edema de pata induzido por carragenina em ratos) e antipirética (febre induzida por LPS em ratos) de frações polares de L. ericoides e do ácido clorogênico (CGA, ácido 5-cafeoilquínico); avaliar o efeito de metabólitos secundários de L. ericoides sobre a síntese de mediadores inflamatórios produzidos por células U-937 cultivadas in vitro; e estudar o metabolismo oxidativo destes metabólitos em reações catalisadas por metaloporfirinas sintéticas (sistema biomimético do citocromo P450) e por mitocôndrias isoladas de fígado de ratos. Os resultados obtidos nos ensaios farmacológicos mostram que as propriedades farmacológicas do vegetal estão distribuídas em partes distintas da planta. Enquanto as raízes são predominantemente analgésicas, as folhas são tanto analgésicas como antiinflamatórias. Ainda, o ACG possui propriedades tanto analgésica como antiinflamatória, mas não antipirética. Quanto ao efeito dos metabólitos secundários sobre a produção de mediadores inflamatórios, observa-se que a vicenina-2 (VIC-2) é capaz de reduzir significativamente o mediador prostaglandina E2 (PGE2). Este efeito da VIC-2 sobre a PGE2 não decorre da inibição da transcrição/tradução da enzima cicloxigenase-2 e também não decorre da inibição direta da atividade catalítica da enzima. Baixas concentrações do ácido 3,5-dicafeoilquínico e do ácido 4,5-dicafeoilquínico possuem efeito moderado sobre a produção de PGE2, enquanto altas doses levam a um aumento da produção do mediador. Além disso, os ácidos dicafeoilquínicos mencionados e o ácido 3,4,5-tricafeoilquínico são capazes de inibir significativamente a produção da proteína quimioatraente de monócitos-3 (MCP-3), envolvida na migração de células imunes para o foco inflamatório. O ACG é capaz de inibir algumas citocinas, como o fator de necrose tumoral-alfa, interleucina-6 e MCP-3. Por outro lado, seu metabólito oxidado majoritário OX-ACG, obtido nas reações biomiméticas com metaloporfirna, é inativo ou fracamente ativo sobre estes mediadores. Os resultados do metabolismo oxidativo do ACG por metaloporfirinas sintéticas mostram a formação de 3 metabólitos: hidroxilado, dicarbonilado e carbonilado (OX-ACG), sendo o último produzido majoritariamente neste sistema biomimético. O mesmo padrão de oxidação foi verificado nas reações de metabolismo oxidativo dos ácidos dicafeoilquínicos. Por fim, o único metabólito oxidado do ACG produzido por mitocôndrias de fígado de ratos corresponde ao metabólito carbonilado majoritário OX-ACG obtido das reações com metaloporfirina.
Título em inglês
Lychnophora ericoides Mart: pharmacological evaluation and considerations on the oxidative metabolism from its bioactive compounds
Palavras-chave em inglês
analgesic
caffeoylquinic acids
Lychnophora ericoidesm anti-inflammatory
MCP-3
metalloporphyrin
oxidation
PGE2
vicenin-2
Resumo em inglês
The scientific study of medicinal plants is a multidisciplinary task and involves many fields of knowledge such as physics, chemistry and biology. In this context, pharmacological and toxicological studies play an important role since they allow evaluating parameters such as safety and efficacy. These parameters have to be well established, being essential for the patient?s safety and mandatory for the regulatory agencies. Lychnophora ericoides (arnica da serra), an endemic plant from Brazil, is widely used in traditional medicine to treat pain and inflammation. On the other hand, the species still lacks solid information on its safety and therapeutic properties. Therefore, the goals of this study are: to perform in vivo pharmacological assays (acetic acid-induced writhing test in mice, formalin pain in rats, carrageenan-induced rat paw edema, LPS-induced fever in rats) with polar fractions from L. ericoides and also chlorogenic acid (CGA, 5-caffeoylquinic acid); to evaluate the effect of secondary metabolites from L. ericoides on the synthesis of inflammatory mediators produced by in vitro cultured U-937 cells; to study the oxidative metabolism of the metabolites aforementioned catalyzed by synthetic metalloporphyrin (cytochrome P450 biomimetic system) and also by rat liver mitochondria. The results obtained in the pharmacological assays show that the analgesic and anti-inflammatory activities are distributed in distinct parts of the plant. Whereas the roots are predominantly analgesic, the leaves are both analgesic and anti-inflammatory. Also, CGA present both analgesic and anti-inflammatory activities but no antipyretic activity. When it comes to the effect of the secondary metabolites on the production of inflammatory mediators, vicenin-2 (VIC-2) is able to significantly inhibit PGE2 in a dose-dependent fashion. The effect exerted by VIC-2 on PGE2 is due neither to its inhibition on the synthesis of cycloxigenase-2 nor on the direct inhibition of the catalytic activity of the enzyme. Lower concentrations of 3,5-dicaffeoylquinic and 4,5-dicaffeoylquinic acids present a slight inhibitory effect on PGE2 synthesis; however, increasing doses stimulate the production of the mediator. In addition, the dicaffeoylquinic acids and the 3,4,5-tricaffeoylquinic acid are able to significantly inhibit the production of the chemokine monocyte chemoattractant protein-3 (MCP-3), involved in the migration of immune cells to the inflammatory site. CGA is able to inhibit some of the evaluated cytokines, such as tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and MCP-3. On the other hand, the major oxidized metabolite from CGA (OX-CGA) obtained from the metalloporphyrin biomimetic reactions is inactive or weakly active on the production of such cytokines. The results obtained in the metalloporphyrin-catalyzed oxidation reactions of CGA show the formation of 3 metabolites: hydroxylated, dicarbonylated and carbonylated (OX-CGA), the last being the major compound obtained in this biomimetic system. The same oxidation pattern is observed in the biomimetic oxidation of the dicaffeoylquinic acids. Finally, the single CGA oxidized metabolite produced by rat liver mitochondria corresponds to the carbonylated metabolite OX-CGA obtained in the metalloporphyrin reactions.
 
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Data de Publicação
2007-05-21
 
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