• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.60.2013.tde-05092013-155330
Document
Author
Full name
Leandro de Santis Ferreira
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2013
Supervisor
Committee
Lopes, Norberto Peporine (President)
Espindola, Laila Salmen
Gaitani, Cristiane Masetto de
Oliveira, Dioneia Camilo Rodrigues de
Souza, Gustavo Henrique Bianco de
Title in Portuguese
Metabolismo e parâmetros farmacocinéticos da lignana grandisina
Keywords in Portuguese
Deidrograndisina
Farmacocinética
Grandisina
Metabolismo in vitro
Metabolismo in vivo
Piper solmsianum
Abstract in Portuguese
A grandisina é uma lignana tetrahidrofurânica biologicamente ativa, sendo sua ação antiparasitária a mais abordada. A doença de Chagas é um problema endêmico do Brasil e considerado um grande problema de saúde pública no mundo. Estudos que permitam o desenvolvimento de tratamentos alternativos são necessários, uma vez que essa iniciativa costuma ficar mais restrita ao nível governamental. Nesse sentido, várias alternativas de emprego de extratos e substância de origem natural têm sido avaliadas, porém, ainda há a necessidade de um estudo mais amplo, visando compreender o real potencial terapêutico e os fenômenos envolvidos com a farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidade. No presente trabalho foi possível verificar que o metabolismo inicial pela microbiota de ceco de porco, muito similar humana, não atuou sobre a grandisina o que sugere um possível uso por via oral. Em reações biomiméticas foi obtida como produto de oxidação majoritário a deidrograndisina, molécula esta inédita na literatura, a qual também foi observada como metabólito no modelo que empregaram microssomas hepáticos de ratos. Esses dados indicaram uma possível metabolização de fase I, o que foi confirmado posteriormente em animais. Devido a sua polaridade foi desenvolvida uma emulsão para administração da lignana a qual pode posteriormente ser utilizada no ensaio de eficácia in vivo da grandisina. O ensaio in vivo indicou que os parâmetros farmacocinéticos desta lignana foram Cp0 728,16 ng mL-1, Ke 0,023 h-1, Vd 53,0 L Kg-1, t1/2 29,8 h, ASC0®¥ 40510,65 ng mL-1 h e Clearance 1,2 L h-1 Kg-1. Portanto, o trabalho relata de forma pioneira estudos pré-clínicos com um produto natural brasileiro contribuindo e dando suporte para possíveis estudos clínicos posteriores essenciais e obrigatórios para o registro de um novo medicamento para o tratamento da doença de Chagas.
Title in English
Metabolism and pharmacokinetics parameters of lignan grandisin
Keywords in English
Dehydrograndisin
Grandisin
In vitro metabolism
In vivo metabolism
Pharmacokinetics
Piper solmsianum
Abstract in English
Grandisin is a tetrahydrofuranic lignan for which many biological activities have been described. The antiparasitic action is the most studied biological activity. Chagas disease is endemic to Brazil and considered a big healthcare problem worldwide. Studies that allow the development of alternative treatment are necessary since research in this area is usually done by the government. Out of this reason, natural extracts and substances have been evaluated as alternative. However, a broader study still will be needed to recognize the real therapeutical potential and the phenomena related to pharmacokinetics, pharmacodynamics and toxicity. In this study, it was possible to verify that the initial metabolism of grandisin by pig ceacum microbiota, which is very similar to the human one, has not occurred what could suggest an oral use. In the biomimetic reactions, dehydrograndisin was obtained as the major oxidation product. This new compound has also been cited in literature as a metabolite produced by hepatic rat microsomes. These data suggest a possible phase I metabolism reaction, which later was confirmed in the animal model. Due to the low polarity of grandisin, an emulsion for intravenous administration was developed and may be used later in an in vivo efficacy assay. The in vivo assay has been evaluated and the lignan pharmacokinetic parameters were Cp0 728,16 ng mL-1, Ke 0,023 h-1, Vd 53,0 L Kg-1, t1/2 29,8 h, ASC0®¥ 40510,65 ng mL-1 h and Clearance 1,2 L h-1 Kg-1. Therefore, this study pioneeringly reports the pre-clinical study of a Brazilian natural product contributing to and supporting later clinical studies that are essential and mandatory for a new medicine registration for the treatment of Chagas disease
 
WARNING - Viewing this document is conditioned on your acceptance of the following terms of use:
This document is only for private use for research and teaching activities. Reproduction for commercial use is forbidden. This rights cover the whole data about this document as well as its contents. Any uses or copies of this document in whole or in part must include the author's name.
Publishing Date
2015-04-10
 
WARNING: Learn what derived works are clicking here.
All rights of the thesis/dissertation are from the authors
Centro de Informática de São Carlos
Digital Library of Theses and Dissertations of USP. Copyright © 2001-2019. All rights reserved.