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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.60.2018.tde-23052018-143506
Document
Author
Full name
Marina Claro de Souza
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2013
Supervisor
Committee
Marchetti, Juliana Maldonado (President)
Chorilli, Marlus
Cunha Junior, Armando da Silva
Freitas, Luis Alexandre Pedro de
Lima, Eliana Martins
Title in Portuguese
Micelas de longo tempo de circulação contendo tamoxifeno como sistema nanocarreador para otimização da terapia do câncer de mama
Keywords in Portuguese
Câncer de mama
Estudos in vitro e in vivo
Micelas à base de DSPE-PEG(2000)/TPGS
Tamoxifeno
Abstract in Portuguese
O câncer de mama é a segunda principal causa de morte entre as mulheres nos países em desenvolvimento, devido ao seu alto grau de malignidade. O tratamento baseia-se, principalmente, em terapias hormonais, uma vez que as células deste tipo de tumor expressam, em sua maioria, um elevado número de receptores hormonais, responsáveis pela regulação do crescimento do mesmo. O tamoxifeno é um fármaco da classe dos moduladores seletivos de receptores de estrógeno, que atua através do antagonismo à ativação de tais receptores por este hormônio, reduzindo, assim, a taxa de crescimento celular do tecido tumoral. Embora o tratamento com tamoxifeno seja altamente efetivo, este se relaciona a severos efeitos colaterais dosedependentes. O objetivo central deste trabalho foi desenvolver sistemas micelares de longo tempo de circulação contendo tamoxifeno, preparados à base do fosfolipídeo DSPE-PEG(n), associado ou não ao derivado de vitamina E TPGS, para administração intravenosa, capazes de permitir um acúmulo maior do fármaco no sítio tumoral devido a suas dimensões nanométricas, permitindo, desta forma, a redução da dose e a consequente redução dos efeitos colaterais. A determinação da eficiência de encapsulação e a quantificação do tamoxifeno no estudo de liberação in vitro a partir dos sistemas obtidos foram realizadas por CLAE, utilizando métodos previamente validados. Os melhores resultados foram alcançados com as formulações à base de DSPE-PEG(2000) e TPGS, preparadas pelo método de evaporação do solvente, as quais apresentaram diâmetro médio inferior a 20 nm, baixo índice de polidispersividade e eficiência de encapsulação entre 70 e 95%. A análise por microscopia eletrônica de transmissão evidenciou o formato esférico e comprovou a homogeneidade do tamanho das partículas. Os sistemas foram caracterizados, ainda, por espectrofotometria no infravermelho para avaliação de possíveis interações entre os componentes das formulações. O perfil de liberação in vitro demonstrou que após 168 h, no máximo cerca de 30% do fármaco foi liberado, verificando-se que o aumento na quantidade de TPGS na formulação reduziu a porcentagem de tamoxifeno liberado. A baixa taxa de liberação in vitro sugere que a maior parte do fármaco mantenha-se no interior da estrutura micelar durante o período de permanência no sangue, favorecendo a chegada da nanoestrutura íntegra ao sítio tumoral. No estudo do perfil de concentração plasmática em ratas Wistar, não foi possível detectar o fármaco e seu principal metabólito pelo método por CLAE desenvolvido, sugerindo que os sistemas micelares tenham extravasado rapidamente para os órgãos.
Title in English
Long time circulation micelles containing tamoxifen as nanocarrier system for otimization of the breast cancer therapy
Keywords in English
Breast cancer
DSPE-PEG(2000)/TPGS-based micelles
In vitro and in vivo studies
Tamoxifen
Abstract in English
Breast cancer is the second main cause of death among women in development countries due to their high malignance grade. The treatment is mainly based on hormonal therapies, once the cells of the majority of mammary tumors express a high number of hormone receptors, responsible for the tumor growth. Tamoxifen is a selective estrogen receptor modulator drug, acting through the antagonism of the activation of the estrogen receptor, reducing thus the tumor growing rate. Despite the treatment with tamoxifen is highly effective, it is related to severe dose-dependent side effects. The central objective of this work was the development of long time circulation micelles containing tamoxifen, prepared with the phospholipid DSPEPEG(n) and TPGS, a vitamin E derivative, by the method of solvent evaporation, for intravenous administration, able to allow a higher accumulation of the drug at the tumoral site due to their nanometric dimensions, leading to a reduction in the dose and consequently in the side effects. The determination of the encapsulation efficiency and the quantification of tamoxifen in the in vitro release profile study from the micellar systems were carried out by HPLC, using methods previously validated. The best results were achieved with the formulations based on DSPE-PEG(2000) and TPGS, which showed mean particle diameter less than 20 nm, low polydispersity index and encapsulation efficiency ranging from 70 to 95%. The transmition electronic microscopy pointed the spherical shape and proved the homogeneity of particle size. The systems were also characterized by infrared spectrophotometry to identify eventual interactions among the components of the formulations. The in vitro release profile study showed that after 168 h, a maximum of about 30% of tamoxifen was released, evidencing that the increase of the TPGS amount in the formulation reduced the amount of tamoxifen released. The low rate of in vitro release drug suggests that the major part of the drug will remain encapsulated during the period of blood permanence, favoring the arrival of the intact nanostructure at the tumoral site. During the evaluation of the plasmatic concentration profile, conducted with Wistar rats, it was not possible to detect neither the tamoxifen nor its main metabolite, suggesting that the intact micelles may have quickly accumulated in the organs.
 
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Publishing Date
2018-07-27
 
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