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Dissertação de Mestrado
Documento
Autor
Nome completo
Fernando Armani Aguiar
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2009
Orientador
Banca examinadora
Gaitani, Cristiane Masetto de (Presidente)
Joca, Sâmia Regiane Lourenço
Salgado, Hérida Regina Nunes
Título em português
Caracterização das propriedades do estado sólido do diclofenaco de sódio e avaliação destas propriedades no perfil in vitro de dissolução e no efeito farmacológico
Palavras-chave em português
CLAE
Diclofenaco de sódio
polimorfismo
validação
Resumo em português
Para se garantir a eficácia, a segurança e a qualidade de um produto farmacêutico é necessário o conhecimento das propriedades físicas e físico-químicas do fármaco e dos excipientes empregados nas formulações, bem como dos procedimentos relacionados aos processos de produção. Conhecer as propriedades do estado sólido é de fundamental importância e relevância na área farmacêutica uma vez que estas propriedades têm um impacto profundo sobre a solubilidade, biodisponibilidade e estabilidade química dos fármacos. Os dados de difração de raio-X, ressonância quadrupolar nuclear, espectroscopia de infravermelho, análise térmica e microscopia foram usados para a caracterização e identificação das diferentes amostras de diclofenaco de sódio, duas comercializadas no Brasil (DPB1 e DPB3) e uma na Argentina (DPA2). Foi observada a presença das formas anidro, pentahidrato e desconhecida nas formulações comerciais DPB3, DPA2 e DPB1, respectivamente. A análise quantitativa do diclofenaco de sódio para os estudos in vitro de dissolução foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência empregando uma coluna de fase reversa C-18 e acetonitrila:ácido acético 0,7 mol/L (1:1, v/v) como fase móvel. No meio de dissolução composto por tampão fosfato de sódio 0,2 mol/L, pH 6,8 foi observada uma dissolução de 100% para as três formulações de diclofenaco de sódio em 1 hora. Para o meio de dissolução composto por tampão fosfato de sódio 0,2 mol/L, pH 4,5 a porcentagem do fármaco dissolvido foi de apenas 4% nas formulações avaliadas. Entretanto, diferenças na solubilidade entre as formulações avaliadas foram observadas, o que pode ser devido às diferenças na estrutura cristalina do diclofenaco de sódio. Também foram realizados estudos de dissolução apenas nas amostras anidro e hidrato, sem a interferência de revestimentos ou excipientes, nos meios de dissolução descritos acima e em solução de HCl 0,1 mol/L pH 1,2. Foi observado que a amostra anidra apresentou uma diferença estatisticamente significativa no perfil in vitro de dissolução comparada a forma hidratada em solução de pH 6,8. Para os demais valores de pH não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos perfis de dissolução. Também foi desenvolvido e validado um método para análise do diclofenaco de sódio em plasma, empregando a coluna RP-18 (125x4,6 mm, partículas de 5 m) protegida por uma coluna de guarda RP-18 (4,0x4,0 mm) e fase móvel composta por acetonitrila:ácido acético 0,7 mol/L (1:1, v/v). Foi realizada a extração líquido-líquido como procedimento de preparação da amostra usando uma mistura de hexano:éter (1:1, v/v) como solvente extrator. O método foi validado avaliando os parâmetros linearidade, recuperação, precisão e exatidão, limite de quantificação e estabilidade. Todos os parâmetros avaliados apresentaram resultados adequados e aceitos pela literatura. Posteriormente, o método desenvolvido e validado foi aplicado em um estudo piloto para avaliar a concentração plasmática do diclofenaco de sódio em coelhos. Também foi avaliada a influência das diferentes formas cristalinas do diclofenaco de sódio na resposta febril induzida por LPS em coelhos. Neste estudo não foi observada nenhuma diferença estatisticamente significativa na redução da resposta febril para as diferentes amostras avaliadas.
Título em inglês
Characterization of solid state properties of the diclofenac sodium and evaluation of these properties in the profile in vitro of dissolution and in the pharmacologic effect
Palavras-chave em inglês
Diclofenac sodium
HPLC
polymorphism
validation
Resumo em inglês
To assure effectiveness, security and quality of pharmaceutical products, the knowledge of the physical and chemical-physical properties of the drugs and the excipients used in formulations are necessary, as well as the proceeding related to the production processes. To know the properties of the solid state is important and relevant in the pharmaceutical area because they have a deep impact on the solubility, bioavailability and chemical stability of the drugs. Data of X-ray diffraction, nuclear quadrupole resonance, infrared spectroscopy, thermal analysis and scanning electron microscopy have been used for the characterization and identification of the different samples of diclofenac sodium. The presence of anhydrous, pentahydrate and unknown forms were observed in commercial formulations DPB3, DPA2 and DPB1, respectively. Quantitative analysis of the diclofenac sodium for studies in vitro of dissolution was carried out by high performance liquid chromatography using the column reverse phase C-18 and acetonitrila:acetic acid 0,7 mol/L (1:1, v/v) as mobile phase. Release profiles in vitro of dissolution of commercial diclofenac sodium formulations were evaluated using different dissolution medium. In the phosphate buffer solution 0.2 mol/L pH 6.8, it was observed dissolution of 100% for the three formulations of diclofenac sodium in 1 hour while in the phosphate buffer solution 0.2 mol/L pH 4.5, the percentage of drug dissolved was only 4%. However, differences in the solubility between the formulations evaluated were observed, which can be due to the differences in the crystalline structure of diclofenac sodium. Dissolution studies in the samples anhydrous and hydrate were carried out, without the interference of coverings or excipients, in the dissolution medium described above and in the solution 0.1 HCl mol/L pH 1.2. It was observed that the anhydrous sample showed a significant statistical difference in the in vitro dissolution profile when compared with hydrate form (pH 6.8). For the others values of pH, significant statistical differences in the dissolution profiles were not observed. It was also developed and validated a method of analysis of diclofenac sodium in plasma using the column RP-18 (125x4.6mm, particle size 5 µm) protected by a column of guard RP-18 (4.0x4.0 mm) and acetonitrila:acetic acid 0,7 mol/L (1:1, v/v) as mobile phase. Sample preparation was performed by liquidliquid extraction using hexano:ether as extracting solvent after acidification with 2.0 mol/L hydrochloric acid. The method was validated by evaluation of parameters such as linearity, recovery, precision and accuracy, limit of quantification and stability. All the evaluated parameters had presented results adequate and accepted in the literature. Subsequently, the developed and validated method was applied in a pilot study to evaluate the plasmatic concentration of the diclofenac sodium in rabbits. It was also evaluated the influence of the different crystalline forms of the diclofenac sodium in the LPS induced fever in rabbits. In this study no significant statistical difference was observed in the reduction of the febrile response within the different samples evaluated.
 
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Data de Publicação
2009-07-24
 
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