• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2018.tde-27062018-080953
Documento
Autor
Nome completo
Luciana Ribeiro Jarduli
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2018
Orientador
Banca examinadora
Farias, Kelen Cristina Ribeiro Malmegrim de (Presidente)
Faccioli, Lucia Helena
Figueiredo, Maria Stella
Medeiros, Alexandra Ivo de
Zorzetto, Nicola Amanda Conran
Título em português
Neogênese de células T e B em pacientes com doença falciforme tratados com diferentes modalidades terapêuticas
Palavras-chave em português
Doença falciforme; Hidroxiuréia; Neogênese de célula T e B; Repertório de células T; Transfusão crônica; Transplante de células tronco hematopoéticas
Resumo em português
As doenças falciformes (DF) constituem um grupo de doenças hereditárias monogênicas. São doenças extremamente relevantes no contexto de saúde pública no Brasil, portanto diferentes estratégias terapêuticas devem ser avaliadas. As oclusões vasculares afetam praticamente todos os órgãos, inclusive o baço e a medula óssea, porém não existem dados na literatura se estas comprometem também o tecido tímico. Os pacientes apresentam maior suscetibilidade às infecções cujas causas não são ainda totalmente esclarecidas Embora as infecções observadas nos pacientes sejam atribuídas à disfunção esplênica, o quadro inflamatório crônico e possíveis alterações no timo e na medula óssea, também poderiam causar uma disfunção imunológica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a neogênese de células T e B e a diversidade do repertório de células T periféricas em pacientes com anemia falciforme (AF) sem tratamento (N = 15), tratados com hidroxiuréia (N = 20) ou transfusão crônica (N = 21) e em pacientes com DF tratados com transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico (N = 29). Pacientes sem tratamento apresentaram menores níveis de sjTREC e ?-TREC, e menor taxa de divisão celular intratímica, demonstrando alterações importantes na neogênese das células T. A produção tímica de novas células T naïve foi reestabelecida em um ano pós-transplante, com normalização dos níveis de sjTREC e ?-TREC. O desenvolvimento de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECHa) e reativação de citomegalovírus comprometeu a timopoiese nos primeiros seis meses pós-transplante, com diminuição significativa dos níveis de sjTRECs e ?-TRECs. Análises do repertório da cadeia V? dos receptores de células T (TCRs), pelo método TCRBV CDR3 spectratyping, indicaram que os pacientes com AF apresentaram um repertório menos diverso, composto predominantemente de famílias V? com padrão skewed e picos de CDR3 monoclonais, sendo a família V?3 mais frequente. A composição do repertório de células T foi alterada após o transplante, adquirindo um perfil mais policlonal dos picos de CDR3 ao longo do tempo. A família V?22 foi a mais expressa no período pré-transplante e em todos os seguimentos pós-transplante. Os pacientes com DF apresentaram aumento de linfócitos B naive, demonstrado pelos altos níveis de sjKRECs e pela taxa de proliferação homeostática. As análises multivariadas demonstraram que as alterações esplênicas influenciam diretamente os níveis de sjKREC, indicando que a baixa função esplênica leva ao aumento da produção de células B naive pela medula óssea, sugerindo um mecanismo compensatório. Os resultados desse trabalho demonstraram a existência de um desequilíbrio na neogênese de células T e B e consequentemente nesses compartimentos celulares periféricos, que pode conferir aos pacientes com DF uma maior susceptibilidade a infecções. Entre as diferentes modalidades terapêuticas, o TCTH alogênico sobressaiu-se em relação aos tratamentos convencionais, melhorando a neogênese de células T e B a longo prazo.
Título em inglês
Neogenesis of T and B cells in patients with sickle cell disease treated with different therapeutic modalities
Palavras-chave em inglês
Chronic transfusion; Hematopoietic stem cell transplantation; Hydroxyurea; Sickle cell disease; T and B cell neogenesis; T Cell repertoire
Resumo em inglês
Sickle Cell Disease (SCD) are a group of monogenic hereditary diseases. These are extremely relevant diseases in the context of public health in Brazil, thus, different therapeutic strategies must be studied. Vascular occlusions affect practically all organs, including the spleen and bone marrow. However, there are no literature data about the impact of vaso-occlusions on the thymic tissue. Patients are more susceptible to infections whose causes are not fully elucidated. Although the infections observed in these patients are assigned to splenic dysfunction, the chronic inflammatory state and possible alterations of the thymus and bone marrow could also lead to immune dysfunction. The goal of this work was to evaluate the neogenesis of T and B cells and the diversity of peripheral T cell repertoire in patients with sickle cell anemia (SCA) without treatment (N = 15), treated with hydroxyurea (N = 20) or chronic transfusions (N = 21) and in patients with SCD treated with hematopoietic stem cell transplantation (N = 29) allogeneic. Patients without treatment had lower levels of sjTREC and ?-TREC, and lower rate of intrathymic cell division, demonstrating important alterations in the neogenesis of T cells. The thymic production of new naïve T cells was reestablished at one-year post transplantation, with normalization of sjTREC and ?-TREC levels. The development of graft-versus-host disease (aGVHD) and cytomegalovirus activation compromised thymopoiesis in the first six months post transplantation, with a significant decrease of sjTRECs and ?-TRECs levels. Analysis of the TCR V? chain repertoire by TCRBV CDR3 spectratyping indicate that patients with SCA showed a less diverse repertoire, mainly composed by V? families with a skewed pattern and monoclonal CDR3 peaks, being the V?3 family the most frequent one. The composition of the T-cell repertoire was altered after transplantation, changing over time to more polyclonal profile of the CDR3 peaks. The V?22 family was the more expressed at pre-transplantation and at all follow-up periods. Patients with SCD presented increased numbers of naive B cells, demonstrated by higher levels of sjKRECs and homeostatic proliferation. Multivariate analysis demonstrated that splenic function directly influenced sjKREC levels, indicating that compromised splenic function leads to increase of naive B cell output by the bone marrow, suggesting a compensatory mechanism. The results of this study showed the existence of an imbalanced T and B cell neogenesis and, consequently on these peripheral cell compartments, which may confer to patients with SCD an increased susceptibility to infections. Among different therapeutic modalities, allogeneic HSCT stood out in relation to the conventional treatments, improving long-term T and B cell neogenesis.
 
AVISO - A consulta a este documento fica condicionada na aceitação das seguintes condições de uso:
Este trabalho é somente para uso privado de atividades de pesquisa e ensino. Não é autorizada sua reprodução para quaisquer fins lucrativos. Esta reserva de direitos abrange a todos os dados do documento bem como seu conteúdo. Na utilização ou citação de partes do documento é obrigatório mencionar nome da pessoa autora do trabalho.
Há arquivos retidos devido a solicitação (publicação de dados, patentes ou diretos autorais).
Data de Liberação
2020-06-26
Data de Publicação
2018-08-13
 
AVISO: Saiba o que são os trabalhos decorrentes clicando aqui.
Todos os direitos da tese/dissertação são de seus autores
CeTI-SC/STI
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP. Copyright © 2001-2018. Todos os direitos reservados.