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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.60.2015.tde-17042015-095618
Documento
Autor
Nome completo
Marilia Cristina Oliveira Souza
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2015
Orientador
Banca examinadora
Lanchote, Vera Lucia (Presidente)
Serra, Cristina Helena dos Reis
Marques, Vanessa Bergamin Boralli
Título em português
Disposição cinética e transferência placentária dos enantiômeros da bupivacaína em parturientes portadoras do HIV em tratamento com antirretrovirais
Palavras-chave em português
Bupivacaina
Farmacocinética
HIV
Parturientes
Transferência placentária
Resumo em português
A bupivacaína, um anestésico usado na anestesia e analgesia obstétrica, é disponível comercialmente como mistura racêmica dos enantiômeros (R)-(+)-bupivacaína e (S)-(-)-bupivacaína, os quais apresentam diferença na farmacocinética, eficácia e toxicidade. A bupivacaína é altamente ligada às proteínas plasmáticas, é substrato do transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp) e apresenta eliminação dependente do CYP3A4. Considerando que a infecção pelo HIV aumenta a expressão da P-gp na placenta, enquanto o tratamento com antirretrovirais (ARV) inibe o CYP3A4 e a P-gp, o presente estudo avalia a disposição cinética dos enantiômeros da bupivacaína em parturientes portadoras do HIV em tratamento com antirretrovirais (ARV). No presente estudo, foram investigadas 10 parturientes portadoras do HIV em tratamento com zidovudina, lamivudina, lopinavir e ritonavir. A anestesia ou analgesia foi realizada através da administração de cloridrato de bupivacaína 0,5% com epinefrina 1:200000 em espaço epidural, em doses de 2,5-22,5 mg. As amostras seriadas de sangue foram obtidas nos tempos imediatamente antes, 5, 15, 30, 45 e 60 min e em 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14h após a administração do anestésico bupivacaína. No momento do parto também foram coletadas amostras de sangue materno e sangue do cordão umbilical, para estudos de transferência placentária. Os métodos desenvolvidos e validados para a análise sequencial dos enantiômeros (+)-(R)-bupivacaína e (-)-(S)-bupivacaína como concentração total e como concentração livre em plasma empregando LC-MS/MS são compatíveis com a aplicação em estudo de farmacocinética em parturientes por apresentar as vantagens do baixo volume de plasma (200 ?L), corrida cromatográfica de aproximadamente 8 minutos, simples procedimento de extração líquido-líquido, baixo LIQ (0,25 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre), extensa linearidade (0,25-500 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125-10 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre) e estabilidade assegurada em estudos de curta duração, ciclos de congelamento e pós-congelamento e pós-processamento. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da bupivacaína foram calculados com base nas curvas de concentração plasmática total versus tempo empregando o programa WinNonlin. A farmacocinética da bupivacaina é enantiosseletiva com acúmulo plasmático do enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, com razão AUC (R)/(S) igual a 0,91 (p <0,05). A fração livre no plasma (Fu) é maior para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína, 9% (6 - 12), quando comparado ao enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, 6 % (4 - 9) (p < 0,05). O tratamento com ARV, incluindo o ritonavir, infere interação enantiosseletiva entre os enantiômeros da bupivacaína e a P-gp placentária, com observação de maior inibição para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína.
Título em inglês
Kinetic disposition and placental transfer of bupivacaine enantiomers in HIV-infected pregnant women in antiretroviral therapy
Palavras-chave em inglês
Bupivacaine
HIV
Pharmacokinetics
Placental transfer
Pregnant
Resumo em inglês
Bupivacaine, an anesthetic used in obstetric anesthesia and analgesia is commercially available as a racemic mixture of (R)-(+)-bupivacaine and (S)-(-)-bupivacaine, which exhibit differences in pharmacokinetics, efficacy and toxicity. Bupivacaine is highly bound to plasma proteins, is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) and presents elimination dependent on CYP3A4. Whereas HIV infection increases the expression of P-gp in the placenta, while treatment with antiretroviral (ARV) inhibits CYP3A4 and P-gp, this study evaluates the kinetic disposition of the enantiomers of bupivacaine in pregnant women with HIV in antiretroviral therapy (ARV). In the present study, we investigated 10 pregnant women with HIV in treatment with zidovudine, lamivudine, lopinavir and ritonavir. Anesthesia or analgesia was performed using 0.5% bupivacaine with epinephrine administration of 1:200,000 in the epidural space, in doses of 2.5 to 22.5 mg. The serial blood samples were taken immediately before the time, 5, 15, 30, 45 and 60 min and 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14h after administration of the anesthetic bupivacaine. At delivery were also collected samples of maternal blood and cord blood, placental transfer studies. The methods developed and validated for sequence analysis of the enantiomers (+)-(R)-bupivacaine and (-)-(S)-bupivacaine and the total concentration as the free plasma concentration using LC-MS/MS spectra are consistent with the application of pharmacokinetic study in pregnant women to present the advantages of low plasma volume (200 ?L), chromatographic run approximately 8 minutes, simple liquid-liquid extraction procedure, low LLQ (0.25 ng each enantiomer/mL of plasma and total concentrations of each enantiomer 0.125 ng/mL as free plasma concentration), extended linearity (0.25 to 500 ng of each enantiomer/mL of plasma and the total concentration of each enantiomer from 0.125 to 10 ng/mL as concentration of plasma free), and ensured stability in short-term studies, cycles of freezing and post-freeze and post-processing. The pharmacokinetic parameters of bupivacaine enantiomers were calculated based on total plasma concentration curves versus time using WinNonlin program. Pharmacokinetics of bupivacaine is enantioselective with plasma accumulation of enantiomer (S)-(-)-bupivacaine with AUC ratio (R)/(S) equal to 0.91 (p <0.05). The free fraction in plasma (Fu) is higher for the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine, 9% (6-12) enantiomer compared to the (S)-(-)-bupivacaine, 6% (4 - 9) (p <0.05). The ARV treatment, including ritonavir, infers enantioselective interaction between the enantiomers of bupivacaine and P-gp placental, highlighting greater inhibition of the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine.
 
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Data de Liberação
2017-04-16
Data de Publicação
2015-04-22
 
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