A farmacocinética dos enantiômeros da ciclofosfamida (CPA) foi avaliada em pacientes portadores de nefrite lúpica distribuídos em dois grupos de acordo com o clearance da creatinina: Grupo 1 90,6-144,6mL/min/1,73m2 e Grupo 2 42,8-76,4mL/min/1,73m2. Os pacientes foram tratados com doses de 0,75 a 1,3g de ciclofosfamida racêmica sob forma de infusão com duração de 2h e com 1mg de midazolam (MDZ) administrado via endovenosa para a avaliação da atividade in vivo do CYP3A. As concentrações plasmáticas dos enantiômeros da CPA e do MDZ foram avaliadas por LC-MS/MS. Os enantiômeros da CPA foram resolvidos na coluna Chiralcel OD-R, com fase móvel constituída por mistura de acetonitrila e água (75:25, v/v) adicionada de 0,2% de ácido fórmico. Os enantiômeros da CPA foram extraídos do plasma com recuperações maiores que 95% e o limite de quantificação obtido foi de 2,5ng de cada enantiômero da CPA/mL plasma. As seguintes diferenças (teste de Wilcoxon, p<0,05) foram observadas nos parâmetros farmacocinéticos entre os enantiômeros (S)-(-)-CPA e (R)-(+)-CPA para os pacientes do Grupo 1: AUC do tempo 0 ao infinito 152,41 vs 129,25g.h/mL; Cl 3,28 vs 3,89L/h; Vd 31,38 vs 29,74L e t1/2 6,79 vs 5,56h e para os pacientes do Grupo 2: AUC do tempo 0 ao infinito 167,20 vs 139,08g.h/mL; Cl 2,99 vs 3,59L/h e t1/2 6,15 vs 4,99h. Não foi observada diferença (teste de Mann-Whitney, p<0,05) nos parâmetros farmacocinéticos de ambos os enantiômeros entre os grupos 1 e 2. Não foi observada corrrelação entre o clearance do MDZ (2,92-16,40ml/min.kg) e o clearance de cada enantiômero da CPA. Concluindo, a farmacocinética da CPA é enantiosseletiva em pacientes portadores de nefrite lúpica com acúmulo plasmático do enantiômero (S)-(-)-CPA e a farmacocinética de ambos os enantiômeros da CPA não é alterada pela agravamento da função renal.

The pharmacokinetics of cyclophosphamide (CYC) enantiomers was evaluated in patients with lupus nephritis distributed in two groups according to creatinine clearance; Group 1 - 90.6-144.6mL/min/1.73m2 and Group 2 - 42.8- 76.4mL/min/1.73m2. All patients were treated with 0.75 to 1.3g of racemic CYC as a 2-hour infusion and with 1mg intravenous midazolam as a drug marker. CYC enantiomers and midazolam concentrations in plasma were measured by LC-MS/MS. CYC enantiomers were separated on a Chiralcel OD-R column, with the mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and water (75:25, v/v) plus 0.2% formic acid. Recovery rates were higher than 95% and the quantification limit was 2.5ng/ml plasma for both enantiomers. The coefficients of variation and the relative errors obtained for the validation of intra- and interassay precision and accuracy were less than 10%. The following differences in the pharmacokinetic parameters (Wilcoxon test, p<0.05) were observed between the (S)-(-) and (R)-(+) enantiomers for Group 1 AUC from time 0 to infinity 152.41 vs 129.25g.h/mL, Cl 3.28 vs 3.89L/h, Vd 31.38 vs 29.74L and t1/2 6.79 vs 5.56h and for Group 2 AUC from time 0 to infinity 167.20 vs 139.08g.h/mL, Cl 2.99 vs 3.59 L/h and t1/2 6.15 vs 4.99 h. No differences (Mann-Whitney test, p<0.05) were observed between Groups 1 and 2 in the pharmacokinetics parameters of both enantiomers. No significant relationship was observed between midazolam clearance (2.92-16.40 ml/min.kg) and clearance of each CYC enantiomer. In conclusion, CYC kinetic disposition is enantioselective resulting in higher exposure of (S)-(-)-CYC in lupus nephritis patients and the pharmacokinetic parameters of both enantiomers are not altered by the worsening of renal condition.