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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.60.2019.tde-04102018-143123
Documento
Autor
Nome completo
Jhohann Richard de Lima Benzi
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2018
Orientador
Banca examinadora
Baviera, Amanda Martins (Presidente)
Brunetti, Iguatemy Lourenço
Paschoal, Jonas Augusto Rizzato
Peccinini, Rosangela Gonçalves
Título em português
Influência do inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2) cimetidina e do diabetes experimental na disposição cinética da gabapentina em ratos
Palavras-chave em português
cimetidina
diabetes mellitus experimental
farmacocinética
gabapentina
OCT2
Resumo em português
O transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), expresso na membrana basolateral do túbulo proximal dos rins, promove a eliminação de compostos endógenos e de vários fármacos em uso na clínica. A gabapentina (GAB), anticonvulsivante utilizado para tratamento de dor neuropática, é eliminada principalmente por excreção renal e estudos sugerem participação da secreção ativa via OCT2. Dados experimentais observados em ratos com diabetes mellitus experimental (DME) induzido por estreptozotocina (STZ) sugerem que a hiperglicemia e/ou a redução dos níveis circulantes de insulina reduzem a expressão do OCT2. O objetivo do estudo é investigar a influência do DME, e do DME após administração de insulina, da cimetidina (inibidor de OCT2) e da metformina (substrato de OCT2) na disposição cinética da GAB em ratos. Ratos machos Wistar (n = 6 por tempo de coleta) foram divididos em cinco grupos: controle, cimetidina (dose única de cimetidina 100 mg/kg via intraperitonial), diabético (dose única de STZ 40 mg/kg via intravenosa), diabético tratado com insulina (dose única de STZ 40 mg/kg via intravenosa e doses de insulina 2 UI duas vezes por dia, por 15 dias) e metformina (dose única de metformina 100 mg/kg). Todos os animais receberam dose única de GAB (50 mg/kg, via gavagem). Amostras de plasma e urina foram coletadas até 12 horas após a administração da GAB. As concentrações plasmáticas e urinárias de GAB foram determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por espectrometria de massas e ultravioleta, respectivamente. A área sob a curva concentração plasmática versus tempo extrapolado ao infintito (ASC0-?) da GAB foi calculada pela quadratura de Gauss-Laguerre. A administração de dose única de GAB 50 mg/kg em ratos Wistar machos resultou em valores (média ± desvio padrão) de ASC0-?, Cmáx, Tmáx, CLT/F, t1/2, CLr e Fel de 96,31 ± 12,28 ?g.h/mL, 24,75 ± 9,26 ?g/mL, 3,66 ± 1,11 h, 0,52 ± 0,07 L/h.kg, 0,25 ± 0,07 L/h.kg e 0,48 ± 0,13, respectivamente. A disposição cinética da GAB não foi alterada após a administração simultânea de cimetidina ou metformina. O grupo diabético apresentou maiores valores de Fel quando comparado com o grupo controle (0.83 ± 0.25 × 0.48 ± 0.13, respectivamente). O Grupo Diabético tratado com insulina também apresentou maior Fel (0.85 ± 0.10) e CLr quando comparado ao grupo controle (0.55 ± 0.10 L/h.kg × 0.25 ± 0.07 L/h.kg). As diferenças encontradas podem ser explicadas pela hiperfiltração glomerular induzida pelo diabetes e pelo tratamento com insulina, devido ao aumento no fluxo sanguíneo renal. Conclui-se que o transporte ativo por OCT2 não é relevante para a disposição cinética da GAB em ratos. A hiperfiltração glomerular induzida pela diabetes mellitus experimental e pela administração de insulina sugerem que a filtração glomerular é o principal processo na eliminação renal da GAB.
Título em inglês
The role of organic cation transporter 2 inhibitor cimetidide, experimental diabetes mellitus and metformin on gabapentin pharmacokinetics in rats
Palavras-chave em inglês
cimetidine
experimental diabetes mellitus
gabapentin
OCT2
pharmacokinetics
Resumo em inglês
The organic cation transporter 2 (OCT2), expressed on the basolateral membrane of the proximal kidney tubule, promotes the elimination of endogenous compounds and various drugs in clinical use. Gabapentin (GAB), an anticonvulsant used to treat neuropathic pain, is eliminated primarily by renal excretion, and studies suggest participation of active secretion via OCT2. Experimental data observed in mice with streptozotocin (STZ) induced experimental diabetes mellitus (EDM) suggest that hyperglycemia and/or reduction of circulating insulin levels reduce OCT2 expression. The aim of the study is to investigate the influence of EDM, EDM after insulin administration, cimetidine (OCT2 inhibitor) and metformin (OCT2 substrate) on the kinetic dispostion of GAB in rats. Male Wistar rats were divided into five groups: control, cimetidine (single dose of cimetidine 100 mg/kg intraperitoneally), diabetic (single dose of STZ 40 mg/kg intravenously), diabetic treated (single dose of STZ 40 mg/kg intravenously and 2 IU twice daily for 15 days) and metformin (single dose metformin 100 mg/kg). All animals received a single dose of GAB (50 mg/kg, via gavage). Plasma and urine samples were collected up to 12 hours after GAB administration. Plasma and urine concentrations of GAB were determined by high performance liquid chromatography with detection by mass spectrometry and ultraviolet, respectively. The area under the plasma concentration versus time-extrapolated to infinity (ASC0-?) curve of GAB was calculated by the Gauss-Laguerre quadrature. Single dose administration of 50 mg/kg GAB in male Wistar rats resulted in values (mean ± standard deviation) of ASC0-?, Cmax, Tmax, CLT / F, T1/2, CLr and Fel of 96.31 ± 12.28 ?g.h/mL, 24.75 ± 9.26 ?g/mL, 3.66 ± 1.11 h, 0.52 ± 0.07 L/h.kg, 0.25 ± 0.07 L/h.kg and 0.48 ± 0.13, respectively. The kinetic disposition of GAB was not altered after the simultaneous administration of cimetidine or metformin. The diabetic group had higher Fel values when compared to the control group (0.83 ± 0.25 × 0.48 ± 0.13, respectively). The Diabetic Group treated with insulin also had higher Fel (0.85 ± 0.10) and CLr when compared to the control group (0.55 ± 0.10 L/hr.kg × 0.25 ± 0.07 L/hr.kg). The differences found may be explained by glomerular hyperfiltration induced by diabetes and by insulin treatment, due to increased renal blood flow. We concluded that the active transport by OCT2 is not relevant for the GAB kinetic disposition. Glomerular hyperfiltration induced by EDM and by insulin administration suggest that glomerular filtration is the main process in the renal elimination of GAB.
 
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Data de Liberação
2020-10-03
Data de Publicação
2019-01-15
 
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