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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2015.tde-31032015-162021
Documento
Autor
Nome completo
Luis Augusto Abreu da Cunha Passos
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2015
Orientador
Banca examinadora
Souza, Heraldo Possolo de (Presidente)
Pereira, Juliana
Andrade, Luciana Nogueira de Sousa
Barbuto, Jose Alexandre Marzagao
Bydlowski, Sergio Paulo
Título em português
A sinalização do co-ativador de transcrição PGC-1beta e sua relevância para a proliferação celular e desenvolvimento de melanoma
Palavras-chave em português
Melanoma
Neoplasias cutâneas
PGC-1beta
Proliferação de células
Resumo em português
PGC-1 beta é um co-ativador de transcrição gênica responsável pela regulação do metabolismo celular, principalmente na biogênese e função mitocondrial, disponibilidade de substrato e síntese de lipídios. Nos últimos anos, outras isoformas de PGC-1 têm sido descritos como participantes na gênese e manutenção de tumores. Portanto, nosso objetivo foi determinar se o PGC-1beta está relacionado ao aumento da proliferação celular de células de melanoma. Inicialmente, foi demonstrado que os níveis de RNAm e proteína de PGC-1beta são muito mais elevados em linhagens de células de melanoma (Tm1 e Tm5) do que na linhagem parental de melanócitos não tumorais (Melan-a) como detectado por PCR quantitativa e western blotting. A fim de descobrir uma relação causal entre a expressão de PGC-1? e crescimento celular da linhagem Tm5, células de tal linhagem foram transfectadas com um oligonucleotídeo antisense (ASO) contra PGC-1beta. As células tratados com ASO apresentaram níveis mais baixos de RNAm e proteína PGC-1beta, além de redução em sua atividade avaliada pela expressão de genes PGC-1beta dependentes. Além disso, as células transfectadas apresentaram uma taxa de proliferação inferior em comparação com células de controle Tm5. Este fenômeno também foi observado in vivo. Quando injetadas em camundongos, as células Tm5 desenvolvem-se em um tumor que atinge 1,34 ± 0,20 cm3 após nove dias. Tumores tratados com ASO após o mesmo tempo apresentaram volume tumoral de 0,75 ± 0,05 cm3. Este crescimento não estava relacionada à necrose tumoral, mas sim com a proliferação reduzida de células. Finalmente, verificamos se o mesmo fenômeno seria observado em humanos. A expressão PGC-1beta foi muito maior em amostras de melanoma do que em nevos, alterações não-malignas da pele com alto conteúdo de melanina. Por conseguinte, conclui-se que a expressão PGC-1? está aumentada no melanoma, tanto murino e humano, e que o bloqueio da sua atividade leva à diminuição da proliferação celular e crescimento tumoral
Título em inglês
The PGC- 1beta signaling transcription co- activator and its relevance to cell proliferation and development of melanoma
Palavras-chave em inglês
Cell proliferation
Cutaneous neoplasias
Melanoma
PGC-1
Resumo em inglês
PGC-1beta is a co-activator of gene transcription primarily responsible for the regulation of cellular metabolism, mainly in mitochondrial biogenesis and function and also substrate and lipid synthesis. In recent years, other isoforms of PGC-1 have been described as participating in the genesis and maintenance of tumors. Therefore, our objective was to determine whether PGC-1beta is related to increased proliferation of melanoma cells. Initially, it was demonstrated that mRNA and protein levels of PGC-1beta are much higher in melanoma cell lines (Tm1 and TM5) than in the non-tumoral parental lineage melanocytes (melan-a) as detected by quantitative PCR and Western blotting. In order to find a causal relationship between the expression of PGC-1beta and cell growth, Tm5 lineage cells were transfected with an antisense oligonucleotide (ASO) against PGC-1beta. The cells treated with ASO had lower levels of PGC-1beta mRNA and protein, as well as reduction in its activity detected by quantitation of PGC-1beta dependent genes expression. Furthermore, transfected cells showed a lower rate of proliferation compared to Tm5control cells. This phenomenon was also observed in vivo. When injected into mice, Tm5 cells develop a tumor which reaches 1.34 ± 0.20 cm3 after nine days. Tumors treated with ASO, after the same time, presented tumor volume of 0.75 ± 0.05 cm 3. This growth was not related to tumor necrosis, but with reduced cell proliferation. Finally, we checked whether the same phenomenon would be observed in humans. The PGC-1beta expression was much higher in melanoma samples than in nevi, a non-malignant skin alteration filled with melanin. Therefore, we concluded that PGC-1beta expression in melanoma is increased, both in murine and human, and that blocking its activity leads to decreased cell proliferation and tumor growth
 
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Data de Publicação
2015-04-02
 
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