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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2015.tde-18062015-114710
Document
Auteur
Nom complet
Camila Fernandes Nascimento
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2015
Directeur
Jury
Grinberg, Lea Tenenholz (Président)
Bahia, Valéria Santoro
Bittencourt, Jackson Cioni
Heinsen, Helmut Manfred
Jacob Filho, Wilson
Titre en portugais
Caracterização das alterações da proteína TDP-43 durante o envelhecimento normal: uma análise em cérebros humanos postmortem
Mots-clés en portugais
Autopsia
Bancos de tecidos
Cérebro
Encéfalo
Envelhecimento
Humanos
Proteinopatias TDP-43
Resumé en portugais
INTRODUÇÃO: A proteína TDP-43 (Transactive DNA-binding protein 43) é o principal agregado proteico anormal verificado em casos de Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Apesar dos avanços na área, o papel da TDP-43 no envelhecimento normal ainda é pouco compreendido. A falta de indivíduos controles em estudos de associação clinicopatológica com tecido cerebral humano é resultado do alto custo da prática de autópsia mundialmente. O que é um diferencial do Brasil, onde essa prática é obrigatória em casos de morte natural sem causa definida. O Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral (BEHGEEC) possui grande número de encéfalos de sujeitos sem déficit cognitivo com alta miscigenação étnica e variação de graus de escolaridade. O que possibilita estudos mais aprofundados sobre envelhecimento cerebral humano não-patológico. OBJETIVOS: (1) investigar de maneira sistemática a distribuição dos achados neuropatológicos da TDP-43 no envelhecimento humano normal; (2) caracterizar a distribuição dessa proteína em diferentes áreas encefálicas; (3) explorar associação de características, clínicas, sociodemográficas ou neuropatológicas com o aparecimento das inclusões de TDP-43. MÉTODOS: Foram incluídos participantes com idade acima de 50 anos e classificados clinicamente e anatomopatologicamente como normais. Reação imunoistoquímica contra a conformação anormal da TDP-43 foi realizada em três regiões cerebrais de interesse córtex temporal, amígdala e hipocampo. RESULTADOS: Os agregados de TDP-43 estavam presentes em 10,5% dos indivíduos estudados (n=323). A região mais frequentemente acometida foi a amígdala (85,3% dos casos). O acúmulo de TDP-43 foi associado à idade e raça (p=0,002). Análise de regressão logística demonstrou que indivíduos da raça asiática possuem maior chance de apresentar os agregados de TDP-43 do que caucasianos, independente dos fatores gênero, idade, estágio de Braak para emaranhados neurofibrilares e escolaridade (odds ratio=3,5: intervalo de confiança: 1,41-8,69, p=0,007). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que o acúmulo anormal de TDP-43 aumenta com o avanço da idade e que a amígdala é a região cerebral mais susceptível ao acúmulo desse tipo de inclusão. Como os idosos estudados são cognitivamente normais, sugerimos que indivíduos asiáticos estão protegidos contra os efeitos deletérios da proteína TDP-43 no cérebro. Futuros estudos de associação clinicopatológica e genética em populações de diferentes raças poderão contribuir para identificação de possíveis fatores de proteção contra a expressão clínica dos achados da proteína TDP-43
Titre en anglais
Characterization of TDP-43 changes during normal aging: a human brain post-mortem study
Mots-clés en anglais
Aging
Autopsy
Cerebrum
Encephalo
Humans, Tissue banks
Proteinopathies TDP-43
Resumé en anglais
BACKGROUND: Transactive DNA-binding protein 43 (TDP-43) is the major abnormal aggregate present in Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) and Amyotrophic Lateral Slcerosis (ALS). Although all the efforts in research in this field, the role played by TDP-43 in normal aging is still unknown. The lack of normal controls in studies focusing on clinicopathological associations is a result of the high cost of autopsy practice worldwide. In Brazil, autopsy is mandatory by law in cases without a certificate. The Brain Bank of the Brazilian Aging Study Group (BBBASG) comprises a large number of cognitively normal elderly subjects highly ethnically admixtured and with broad education attainment. This allow us to further study the non-pathological process of the human aging brain. GOALS: (1) sistematically investigate the distrubution of neuropathological findings of TDP-43 in the normal human brain; (2) characterize the distribution of theses findings in different brain regions; (3) explore clinical, sociodemographics or neuropathological variables that could be associated with TDP-43 inclusion outcome. METHODS: We included participants over 50 years old previously classified cognitively and neuropathologically as normals. Imunnohistochemistry against abnormal form of TDP-43 was performed in three brain regions: temporal cortex, hippocampal formation and amygdala. RESULTS: TDP-43 aggregates were present in 10,5% of the study subjects (n=323). Amygdala was the most frequently affected brain region (85.3% of the cases). TDP-43 accumulation was associated with age at death and race (p=0.002). Logistic regression analysis showed that asians older adults have higher odds of presenting TDP-43 inclusions than caucasians, regardless of gender, age, Braak stage for neurofibrilarly tangles and education attainment (OD=3.5, CI: 1.41-8.69, p=0.007). CONCLUSIONS: Our results suggest that TDP-43 abnormal accumulation increases along aging process and the amygdala is the brain region most susceptible to these alterations. Because we studied cognitively normal elderlies, we suggest that Asians older adults are protected against deleterious effects of TDP-43 in the brain. Future clinicopathological and genetic studies in populations dwelling in different ethnical backgrounds may identify possible protecting factors against the clinical expression of TDP-43 neuropathological findings
 
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Date de Publication
2015-06-19
 
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