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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.5.2018.tde-15032018-092543
Documento
Autor
Nome completo
Aline Vieira Pinheiro de Araujo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2018
Orientador
Banca examinadora
Maria, Durvanei Augusto (Presidente)
Frigo, Lucio
Vessoni, Sandra Coccuzzo Sampaio
Título em português
Estudos  pré-clínicos de toxicidade aguda e de doses repetidas da fosfoetanolamina sintética
Palavras-chave em português
Fosfoetanolamina sintética
Medula óssea
Micronúcleo
Mitocôndria
Reticulócitos
Toxicidade
Resumo em português
A Fosfoetanolamina Sintética (FO-S), monoester-fosfolípide tem importante papel sobre a proliferação celular, indução da apoptose, em células tumorais, sem, contudo, afetar as células normais. Neste estudo foi avaliado o comportamento biológico e efeitos da toxicidade aguda da fosfoetanolamina sintética (FO-S), em experimentos de dose única e repetidas em camundongos sadios, contribuindo para validação pré-clínica. Os camundongos Balb-c de ambos os sexos receberam o composto FO-S via endovenosa nas doses de 50, 100, 250, 500 e 1000 mg/kg em dose única, e 50, 100 e 250 mg/kg em doses repetidas. No grupo dose única os animais que receberam 500 e 1000 mg/kg de FO-S apresentaram sinais de toxicidade, tais como: mortalidade de 33% dos animais; rebaixamento no sistema nervoso central e autônomo; flutuações das análises hematológicas; aumento dos níveis de TGO e TGP; diminuição de creatinina; análises da medula óssea mostraram diminuição das populações mieloides e linfoides; diminuição de células na fase G0/G1 do ciclo celular, assim como na fase S, e aumento na fase G2/M; alterações histológicas no coração, fígado e rins como necrose, esteatose, hialinização e hiperemia respectivamente. Tanto no grupo dose única, como no grupo doses repetidas, ocorreu aumento no número de reticulócitos no 7º dia após a aplicação, como resposta da medula óssea reativa, e as análises da sua celularidade revelaram atividade positiva do potencial elétrico mitocondrial. No grupo doses repetidas, os animais que receberam 50 mg/kg de FO-S apresentaram no 14º anemia leve, o grupo 100 mg apresentou aumento no número de leucócitos e linfócitos e o grupo 250 mg flutuações nos valores quantitativos de plaquetas, que retornaram à normalidade após 14 dias. As análises da medula óssea revelaram aumento de células no compartimento mieloide no grupo que recebeu 50 mg e aumento da celularidade no compartimento eritroide. A expressão dos marcadores de células precursoras hematopoiéticas da medula óssea, CD34, se mostrou aumentada no grupo que recebeu 250 mg aos 14 dias e diminuição do marcadores de células mielódes e subtipos de linfócitos, CD43, nos grupos que receberam 100 e 250 mg/kg aos 7 e 14 dias. Os animais que receberam 250 mg/kg apresentaram alterações no parênquima pulmonar. A análise de autofagia por citometria de fluxo que não revelou resposta negativa, como estresse oxidativo, apresentando produção normal de vacúolos autofágicos, assim como o teste de presença de micronúcleos não demonstrou danos às células por alterações genéticas induzidas por toxicidade
Título em inglês
Pre-clinical studies of acute and repeated-dose toxicity of synthetic phosphoethanolamine
Palavras-chave em inglês
Bone marrow
Micronucleus
Mitochondria
Reticulocytes
Synthetic phosphoethanolamine
Toxicity
Resumo em inglês
Synthetic Phosphoethanolamine (FO-S), a monoester phospholipid has an important role on cell proliferation, induction of apoptosis, in tumor cells, without, however, significantly affecting normal cells. In this study the biological behavior and effects of acute toxicity of synthetic phosphoethanolamine (FO-S) were evaluated in single dose and repeated experiments in healthy mice, contributing to the pre-clinical validation of this compound as antitumor phospholipid. Mice of both sexes received intravenous FO-S compound at doses of 50, 100, 250, 500 and 1000 mg / kg in single dose, and 50, 100 and 250 mg / kg in repeated doses. In the single dose group, animals receiving 500 and 1000 mg / kg FO-S showed signs of toxicity, such as: 33% mortality of animals; lowering in the central and autonomic nervous system; fluctuations in hematological analyzes; increased levels of TGO and TGP; decreased creatinine; bone marrow analysis showed decreased myeloid and lymphoid populations; decrease of cells in the G0 / G1 phase of the cell cycle, as well as in the S phase, and increase in the G2 / M phase; histological changes in the heart, liver and kidneys such as hyperemia, necrosis and hyalinization. In both the single dose and repeated dose groups, there was an increase in the number of reticulocytes on the 7th day after application, as a response of the reactive bone marrow, and the cellularity analysis showed positive mitochondrial electrical potential activity. In the repeated dose group, animals receiving 50 mg / kg FO-S presented in the 14th mild anemia, the 100 mg group showed an increase in the number of leukocytes and lymphocytes and the group 250 mg fluctuations in the quantitative platelet values, which returned to the normality at 14 days. Bone marrow analysis revealed increased cell count in the myeloid compartment in the 50 mg group and increased cellularity in the erythroid compartment. Expression of CD34 marrow hematopoietic precursor cell markers was shown to be increased in the 250 mg group at 14 days and a decrease in myelodystic cell markers and CD43 lymphocyte subtypes in the groups receiving 100 and 250 mg / kg at 7 and 14 days. Animals that received 250 mg / kg presented changes in the lung parenchyma. Autophagy analysis was performed by flow cytometry that revealed no negative response, such as oxidative stress, presenting normal production of autophagic vacuoles, as well as the presence of micronuclei test did not demonstrate damage to the cells by genetic changes induced by toxicity
 
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Data de Publicação
2018-03-15
 
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