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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2008.tde-29012009-172419
Document
Auteur
Nom complet
Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2008
Directeur
Jury
Brentani, Ricardo Renzo (Président)
Ashton-prolla, Patricia
Brunoni, Decio
Carvalho, André Lopes
Hainaut, Pierre
Titre en portugais
Modificadores de penetrância de mutações germinativas no gene TP53 em famílias brasileiras com diagnóstico clínico da síndrome de Li-Fraumeni e Li-Fraumeni like: impacto dos polimorfismos intragênicos do TP53 e de genes
Mots-clés en portugais
Carcinoma adrenocortical
Deleção de genes
Mutação em linhagem germinativa
Polimorfismo genético
Predisposição genética para doença
Proteína supressora de tumor p53
Proteínas proto-oncogênicas c-mdm2
Síndrome de Li-Fraumeni
Resumé en portugais
A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) e sua variante like (LFL) são associadas a mutações germinativas no gene TP53 e predispõe ao alto risco para múltiplos tumores em idade jovem. Analisamos 91 famílias LFS/LFL do sul/sudeste do Brasil para mutações germinativas e haplótipos de TP53 (PIN2, PIN3 e PEX4) e MDM2 (309T-G). A mutação R337H ocorreu em 44,4% das famílias avaliadas. Em 750 controles da região a freqüência populacional da mutação foi 0,3%. A genotipagem de oito indivíduos não relacionados R337H-positivos para 29 TAG SNPs intragênicos demonstrou o mesmo haplótipo raro estabelecendo efeito fundador para R337H. O alelo duplicado no PIN3 apresenta impacto modificador e retardo de 17,1 anos na ocorrência de tumores em famílias com mutação no TP53, enquanto o SNP309 MDM2 modula a idade dos sarcomas de partes moles.
Titre en anglais
Genetic modifiers of germline TP53 mutation in Brazilian families with Li-Fraumeni and Li-Fraumeni Like syndromes: impact of TP53 intragenic polymorphisms and p53 regulatory genes
Mots-clés en anglais
Adrenocortical carcinoma
Gene deletion
Genetic polymorphism
Genetic predisposition to disease
Germline mutation
Li-Fraumeni syndrome
Proto-oncogene proteins c-mdm2
Tumor suppressor protein p53
Resumé en anglais
Li-Fraumeni syndrome (LFS) and its variant like (LFL) are associated with germline mutations in the TP53 gene and predispose to a variety of cancers at an earlier age. We analyzed 91 LFS/LFL families from southern Brazil for germline mutations in TP53 and polymorphisms in TP53 (PIN2, PIN3, PEX4) and MDM2 (309T-G). The germline TP53 mutation R337H was found in 44.4% of all families included. In 750 controls from the same region, mutation prevalence was 0.3%. Genotyping of eight unrelated R337H-positive individuals for 29 intragenic TAG SNPs showed that they all shared the same rare haplotype confirming the founder effect for the mutation. Duplication of PIN3 had a modifier effect on the age of tumor onset (delay of 17.1 years) in TP53 mutation carriers whereas MDM2 SNP309 modulated age of onset for soft-tissue sarcomas.
 
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MariaIsabelACHATZ.pdf (3.90 Mbytes)
Date de Publication
2009-02-04
 
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