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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.5.2008.tde-15122008-151230
Documento
Autor
Nome completo
Vanessa Karen de Sá
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2008
Orientador
Banca examinadora
Leite, Katia Ramos Moreira (Presidente)
Oliveira, Paulo Sérgio Lopes de
Teodoro, Walcy Paganelli Rosolia
Título em português
Identificação do perfil de expressão dos splicings alternativos dos genes das hialuronidases em adenocarcinoma de próstata
Palavras-chave em português
Ácido hialurônico
Hialuronoglusaminidase
Neoplasias da próstata
Processamento alternativo
Resumo em português
Ácido Hialurônico (HA) é um componente da matriz extracelular, responsável pela hidratação e manutenção do equilíbrio osmótico tecidual. Concentrações de HA estão elevadas em vários tipos de cânceres, incluindo próstata. Hialuronidases (HAases), são uma família de enzimas relacionadas com a propagação de infecções bacterianas, toxinas de venenos e progressão tumoral. A quebra do HA em pequenos fragmentos (3-25 dissacarídeos) promovidos pela ação das HAases tipo Hyal1, Hyal2 e Hyal3, está relacionada à promoção do câncer através da indução da angiogênese e estímulo a proliferação através de ativação da via tirosina quinase. Algumas isoformas de HAases, descritas como produto de splicing alternativo, possuem atividade enzimática diversificada. A heterogeneidade de expressão das HAases foi identificada em alguns tipos de câncer e pode ser correlacionada com o comportamento diferenciado dos tumores. Para este trabalho estudamos amostras de 55 pacientes submetidos a prostatectomia radical por carcinoma de próstata (CP) . A média de idade foi 66 anos e o tempo médio de seguimento 73,7 meses. Os pacientes foram divididos em dois grupos para análise dos resultados: 1- Escore de Gleason (EG) >=7 (30) e EG <=6 (25). 2- Comportamento tumoral (recidiva-19, e não recidiva-36), considerando o nível sérico de Antígeno Específico da Próstata (PSA) 0,2 ng/mL. O grupo controle foi representado por 11 pacientes com hiperplasia prostática benigna, submetidos à ressecção retropúbica. As HYAL foram identificadas por PCR, com uso de primers específicos para as variantes 1, 2, 3, 4 e 5 e wt da HYAL1, wt da HYAL2, e wt e variantes 1, 2 e 3 da HYAL3. As HYAL mais freqüentemente expressas pelo CP foram HYAL2-wt (65,4%), HYAL1-v1 (63,3%) e HYAL3-wt (47,2%). Em tecidos prostáticos benignos, a HYAL3-v1 foi expressa em 90,9% dos casos, estando presente em 36% dos tumores com EG baixo, e não expressa em tumores com EG alto (p=<0,001). Nos tumores sem recidiva HYAL1-v3 foi expressa em 30,5% dos casos versus 5,2% em casos que recorreram (p=0,041). HYAL3 v2, foi expressa por 33,3% dos tumores que não recorreram e não expressa em tumores que recorreram (p=0,002). Concluímos que a expressão de HYAL1-v3, HYAL3-v1 e HYAL3-v2 está relacionada a tumores mais diferenciados e com menores taxas de recidiva, podendo ser utilizadas como marcadores na prática clínica identificando candidatos a terapias mais conservadoras.
Título em inglês
Study of genetic polymorphism in children: searching for susceptibility genes and haplotypes
Palavras-chave em inglês
Alternative splicing
Hyaluronan
Hyaluronoglucosaminidase
Prostate neoplasms
Resumo em inglês
Hyaluronic acid (HA) is a component of the extracellular matrix that hydrates and maintains the osmotic balance of tissues. HA concentration is elevated in several cancers including prostate. Hyaluronidases (HAases) are a family of enzymes related to the spread of bacterial infections, toxins of venoms and probably cancer progression. Small fragments of HA are generated by HAase Hyal1, Hyal2 and Hyal3, stimulating endothelial proliferation and activating mitogen-activated protein kinase pathway. Several isoforms of HAases have been described as a product of alternative splicing, and are responsible for differences in the enzyme activity. The heterogeneity of HAses expression has been identified in tumors and could be related to the differences in their biological behavior. Fifty-five patients submitted to radical prostatectomy for prostate cancer (PC) were the subject of this study. The mean age was 66 years old and the mean follow-up was 73,7 months. Patients were divided into two groups for the analyses: 1- High Gleason score (GE) >=7 (30) and low Gleason score <=6 (25). 2- Tumor behavior; recurrence - 19 and nonrecurrence - 36. Biochemical recurrence was considered when PSA was higher than 0.2 ng/mL. The control was represented by 11 patients submitted to retropubic prostate resection for benign prostatic hyperplasia. The alternative splicing forms of HYAL were identified by PCR, and the primer sequences identified variants 1, 2, 3, 4, 5 e wt of HYAL1, wt of HYAL2, wt and variants 1, 2 and 3 of HYAL3. The HYAL more frequently expressed by PC was HYAL2-wt (65.4%), HYAL1-v1 (63.3%) and HYAL3-wt (47.2%). In benign prostate tissue the main expressed HAase was HYAL3-v1 in 90.9%, being present in 36% of low Gleason score tumors and not expressed by tumors with high Gleason score (p=<0.001). For tumors that not recurred there was expression of HYAL1-v3 in 30.5% of the cases vs. 5.2% in cases that recurred (p=0.041). The same difference was noted regarding the expression of HYAL3-v2, that was expressed by 33.3% of tumors that not recurred and not expressed by tumors that recurred (p=0.002). We conclude that there is a profile of HAase related to low Gleason score and non-recurrent PC that is characterized by expression of HYAL1-v3, HYAL3-v1 and HYAL3-v2 that could be used in clinical practice to choose a better treatment.
 
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VanessaKSa.pdf (616.23 Kbytes)
Data de Publicação
2008-12-16
 
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